【摘要】 对近期硬膜外阿片类药物术后镇痛相关文献进行了回顾，表明：持续输注亲水性阿片可产生选择性脊髓镇痛作用，而副作用发生率低；亲脂性阿片药镇痛的产生可能脊髓作用有关，但单独硬膜外给药与静脉内镇痛相比并无明显优势；联合使用小剂量脂溶性阿片和局麻药比全身性单独注射阿片可能具有明显的临床优势；还需进一步研究剂量范围以取得镇痛最佳、副作用发生率最低的临床效果。
【关键词】 阿片类药物 镇痛 硬膜外 术后
1979年Beharo[1]将吗啡注入硬膜外腔治疗顽固性疼痛获得成功以来，人们对硬膜外阿片类药物镇痛进行了大量的研究。硬膜外单独使用阿片类药物或伍用局麻药不仅可产生有效的镇痛，还可减少围手术期生理紊乱的发生率，提高患者术后的综合质量。
1 硬膜外阿片类药物的作用机理
1.1硬膜外阿片类药物的镇痛机理
外周伤害信号通过C纤维传导至脊髓后角，促使突触前水平释放神经肽(P物质和神经激肽A)与兴奋性氨基酸。激肽与突触后膜神经激肽受体NK1、NK2结合，通过激活三磷酸鸟苷蛋白产生去极化和第二信使变化。谷氨酸可作用于后角神经元突触后膜α-氨基-3-羟-5-甲基-4-异恶唑丙酸(AMPA)和N-甲基-D-天门冬氨酸(NMDA)受体。与NMDA受体相连的离子通道通常为镁离子所阻滞。然而，细胞去极化能使该镁离子去除，引起钙离子、钠离子内流，导致进一步去极化。阿片类药物可通过减少脊髓突触前膜神经递质的释放以及促使突触后脊髓后角神经细胞膜超极化而产生镇痛作用[2]。
1.2硬膜外阿片类药物的镇痛特点
硬膜外注射阿片类药物不仅可以产生镇痛作用，而且无运动或交感神经阻滞作用。阿片类药物注入硬膜外腔后可通过脊髓渗入蛛网膜下腔或吸收扩散入血管。脊髓的主要屏障蛛网膜有亲水区和疏水区，硬膜外阿片药物必需首先能溶解并通过该两区才能作用于脊髓发挥效应。脂溶性药物易溶解并通过脊膜亲脂区，但难以通过亲水区，从而限制了其通过蛛网膜弥散的速率。中度脂溶性药物易通过脊膜亲脂质区与亲水区，其脊膜通透性系数较高，如阿芬太尼、二氢吗啡酮、哌替啶[3]。阿片类药物的这些理化性质亦决定了其血管通透性。硬膜外注射高脂溶性阿片类药物如芬太尼、舒芬太尼后其扩散到血管内比蛛网膜下腔更容易。硬膜外注射后，脊髓阿片类药物浓度是血管与蛛网膜下腔对该药物摄取与分布速率相平衡的结果。高脂溶性和低脂溶性阿片类药物脊膜通透性系数均较低。吗啡属亲水性阿片，硬膜外单次注射后镇痛作用起效较慢，但在脑脊液(CSF)中滞留时间较长，从而镇痛作用时效较长。Bernards等研究提示，硬膜外小剂量高脂溶性阿片类药物可能通过某些选择性脊髓作用而减轻低强度刺激产生的疼痛；但是硬膜外较大剂量高脂溶性药物确系通过再分布入脑(脊髓以上作用)，即CSF中嘴侧扩散和(或)吸收入体循环而发挥其对高强度不良刺激的镇痛作用。
1.3不良作用
呼吸抑制[4]、嗜睡、瘙痒[5]都与阿片类药物在CSF中向嘴侧迁移有关。亲脂性和亲水性阿片在硬膜外注射后这些副作用出现的时间不同。吗啡的嘴侧迁移有剂量依赖性现象，并且时间过程可以预测。相反，腰部硬膜外注射脂溶性阿片类药物后药物嘴侧迁移与呼吸抑制发生率则不能预测。Gourlay等[6]证明腰部硬膜外注射芬太尼后10 min颈部CSF出现峰值浓度，平均为腰部CSF峰值的10％。然而6个患者中有2个患者颈部CSF峰值浓度为其他患者的两倍。用低位硬膜外导管以14μg/h连续输注72h后，血浆和小脑延髓池CSF苏芬太尼浓度分别为腰部CSF的56％和82%[7]。因此，亲脂性阿片也表现为嘴侧迁移，只是不如吗啡那样可预测。这些差异提示，术后硬膜外注射亲脂性阿片类药物或吗啡镇痛，均需要对患者监护以防呼吸抑制的发生。
2 术后硬膜外阿片类药物的临床应用
2.1吗啡
吗啡是FDA最早认可用于椎管内注射的阿片类药物。硬膜外吗啡可以间断推注或持续输注给药。大量研究显示间断推注吗啡平均剂量7～13mg/d以及持续输注吗啡平均剂量6～14mR/d时，呼吸抑制发生率分别为1/500、1/1500[8]。新近一项临床研究表明硬膜外持续输注吗啡的镇痛质量优于间断推注给药[9]。因此，从临床镇痛效果与呼吸抑制发生率来考虑，硬膜外持续输注吗啡更有益于患者。
2.2二氢吗啡酮
二氢吗啡酮的镇痛质量和吗啡相似，但起效较快，作用时间较短。硬膜外间断推注与硬膜外持续输注EC法用量分别是吗啡的1/5和1/3。与吗啡0.45～0.90 mg/h相比，二氢吗啡酮0.15～0.30 mg/h EC法的瘙痒发生率仅为吗啡的1/4(11％与44％)。Liu等[10]为达到同样镇痛效果，耻骨后前列腺癌根治术患者术后前3d静脉注射和EC法二氢吗啡酮用量为2：1，硬膜外组骚痒发生率较高。该研究提示硬膜外注射二氢吗啡酮可产生脊髓镇痛，但在镇痛改善、病人满意或临床效果方面并不优于静脉注射。
2.3 哌替啶
哌替啶为术后常用镇痛药，传统上多用皮下、肌肉或静脉注射。Yarnel等[11]比较研究了哌替啶用于剖宫产术后患者自控硬膜外镇痛(PCEA)和肌肉注射镇痛的效能和安全性。前者24 h哌替啶的用量显著减少，视觉疼痛评分明显降低，两组不良反应无明显差异。Rosaeg等[12]研究结果表明哌替啶PCEA镇痛效果不如硬膜外单次注射吗啡。Cade等[13]对剖宫产术后PECA与静脉内患者自控镇痛(IVPCA)的研究显示，后者患者满意率和副作用发生率明显低于前者。诸多研究提示硬膜外哌替啶镇痛相对于静脉途径并无显著的临床优势。
2.4芬太尼
芬太尼用于硬膜外镇痛尚有争议。有研究表明硬膜外或静脉注射芬太尼在镇痛质量、副作用发生率、每日用量及用药后24 h的血浆浓度等方面相似[14，15]。因此，临床上硬膜外注射芬太尼并不优于静脉注射。这些研究提示术后硬膜外芬太尼注射镇痛的机理主要是全身性的。然而，也有研究提示硬膜外注射芬太尼可能有脊髓作用。
2.5 舒芬太尼
如同芬太尼，舒芬太尼通过脊髓和脊髓上作用而产生镇痛。研究表明术后硬膜外与静脉注射舒芬太尼镇痛效果、血浆水平相近，只不过静脉注射组呼吸抑制发生率高一些。
值得重视的是对长期使用阿片类药物(25C mg/d吗啡或相当量)而产生阿片耐受的患者，硬膜外注射苏芬太尼有良好的镇痛效果。入院前口服吗啡250mg/d能获得良好效果的癌痛患者，术后尽管硬膜外注射大剂量吗啡(甚至到2mg/h)伍用0.1％的布比卡因仍无较好的疗效。而改用较小镇痛剂量(14～17μg/h)的舒芬太尼便可获得充分的镇痛效果[16]。由此可认为：耐受的形成是因为阿片受体的总量下降，而舒芬太尼具有较高的内在活性，表现为仅占据较少的受体就可发挥镇痛效应。
2.6 阿芬太尼
阿芬太尼的脊膜通透系数较高，似为术后硬膜外镇痛的良好选择，然而其作用短暂。一次注射阿芬太尼15gg/kg仅维持约1h的术后镇痛。Chauvin等[17]对比研究了阿芬太尼PECA与IVPCA术后镇痛，研究表明，镇痛质量、副作用发生率无明显差异，提示术后硬膜外阿芬太尼镇痛比静脉途径并无优势。
3 阿片类药物与局麻药联合应用
临床上联合应用局麻药和阿片类药物术后镇痛的目的在于：①减少两种药物的应用剂量；②维持或增强镇痛程度；③减少阿片和(或)局麻药不良反应发生率。基础实验[18]及临床研究[19]都证实局麻药(如布比卡因和利多卡因)和阿片(吗啡和芬太尼)在分娩痛和术后疼痛上都有协同镇痛作用。Chestnut等[19]证实芬太尼2 mg/L伍用0.0625％布比卡因均可达到上述的3个目的。该研究中由于芬太尼和布比卡因用量都小于两者单独使用的镇痛剂量，所以提示两药物有相互增强作用。Leon—Casola等[8]最近的研究表明，老年癌痛患者以0.1％布比卡因联合0.01％吗啡以6～9ml/h硬膜外输注时镇痛效果较好，副作用发生率低。
联合应用布比卡因和舒芬太尼或芬太尼可能体现高脂溶性阿片应用于术后硬膜外镇痛的价值。硬膜外注射小剂量阿片的副作用发生率可能低于静脉。然而，临床上理想的阿片类药物与局麻药的剂量范围还需进一步研究。Tejwani等[18]发现布比卡因增强阿片类药物抗伤害性刺激的作用呈剂量依赖性，虽然增强吗啡对阿片κ受体的结合是其主要的作用，但是大剂量布比卡因可抑制阿片配体与脊髓所有受体的结合。所以，硬膜外联合应用局麻药与阿片类药物时应考虑这个问题。
参 考 文 献
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