作者：张丕德,郜艳辉,李丽霞,周舒东,李燕芬'
【摘要】 目的 将COX模型嵌入Markov链进行调整的生存质量分析。方法 建立理论模型并通过实例进行分析。 结果 按照实例模型进行模拟数据，参数估计与原模型几乎一致。结论 本方法通过对不同状态的生存时间加权求和，使不同处理的比较更合理，也使COX模型的应用更加灵活。
【关键词】 Markov链;生存质量;COX模型
Abstract:Objective To carry out qualityadjusted survival analysis by Markov chain embedded with Cox model. Methods To construct theory models and analys by example. Results To simulate data according to the case model ,and parameter estimates are nearly consistent with the primary model. Conclusion Through integrating weighted sum of mean life time across all life states, it is become more reasonable to compare between different treatments, and more flexible to apply cox model.
Key words:Markov chain;quality of life;Cox model
应用生存分析的方法来分析影响病情及疗效的若干暴露因素的作用大小和方向，同时根据平均生存时间比较不同治疗方法或药物的疗效，是临床医学研究中较先进的研究手段。对于一些常见的慢性病、肿瘤及艾滋病等，疾病过程可能分为几个不同的阶段或状态，病人可能以一定的概率在各个阶段或状态中转移，直到观察结束，个体在每个阶段停留的时间是随机的，受各种因素的影响，而且在不同的阶段生存质量可以有差异，这时需要对个体经过不同状态的时间进行一定的加权调整求和后才能比较。Gelber［1，2］提出以生存质量分析的观点将生存时间进行调整，然后再利用生存分析的方法对绝经后妇女患可施行手术的乳腺癌进行辅助疗法的评价，有多篇文献［3-9］对应用于临床研究与实践的生存质量分析方法进行了总结，讨论了生存质量指标的权数确定、生存时间的调整以及状态转移呈马尔可夫过程的复杂情况，并提出结合COX模型进行生存质量分析设想。本文从偏似然函数构造出发，指出将COX模型嵌入Markov链的参数估计和检验的方法，从而进行调整的生存质量分析，并给出模拟实例分析。
1 模型与方法
1．1 COX模型嵌入有限Markov链的参数估计方法 假定疾病状态有N个，记为1,2,…,N，病人进入观察时处于其中某个状态，然后往其他状态转移，可以多向转移，也可以是单向转移，还有不能转移的吸收状态（如进入死亡状态），一系列转移状态形成非时齐马尔可夫链，令P=(Pij(t))为转移概率矩阵， pij(t)表示进入状态i后下一步转移到状态j的概率。病人在转移到状态j之前，在状态i生存时间为Tij，满足COX模型的条件，即危险函数为λij(t)=λ0ij(t)exp (xijβij)，这样就把COX模型嵌入Markov链，病人在状态i生存的时间直接影响转移概率，而危险函数也可以包含转移概率的信息，于是，基本生存函数 S0ij(t)=exp (－∫0tλ0ij(u)du) ,生存函数 Sij(t)=S0ij(t)exp (xijβij) ，若不考虑未来转移情况，病人在状态i的无条件生存函数则为 Si(t)=∏j≠iSij(t) 设容量n的样本，第i个病人的观察数据是由经过的状态、停留时间及相应的协变量向量组成链状数据，（δ1，tδ1δ2，xδ1δ2），（δ2，tδ2δ3，xδ2δ3），…，（δnl， tnl ， xδnl ，d），其中最后一步d为截尾指示变量，d=1表示完全数据，d=0表示截尾，l=1,2,…,n。对第l个样品，由于在状态δl的生存时间为 tδlδl+1 ，然后转移到状态 δl+1 ，其对样本似然函数中的贡献为 Ll=［∏nl－1 l=1λ0δlδl+1(tδlδl+1)exp (xδlδl+1βδlδl+1)Sδlδl+1(tδlδl+1)］Sδ(tnl) =［∏nl－1 l=1λ0δlδl+1(tδlδl+1)exp (xδlδl+1βδlδl+1)Sδlδl+1(tδlδl+1)］∏k≠δnlSδnll,k(tnl)于是样本似然函数为 L=∏n l=1Ll ，将所有在状态i生存下一步转移到状态j的生存时间按大小顺序编秩，按照COX模型偏似然函数的建模思想，把这些时间在样本似然函数L部分组合到一起简写为 ∏k［λ0ij(tij,k)exp (xij,kβij)Sij(tij,k)］d［Sij(tij,k)］1－d ，从而构造估计 βij 的偏似然函数，即可以把样本中起始与转移相同状态的生存时间放到一起构成子样本，利用COX模型分别估计各状态的协变量系数，从而估计各状态的生存函数和平均生存时间等。如果i状态为吸收状态，则该状态观察的截尾时间ti只计一次，如果可以转移到其他状态，则ti需要在所有可能的偏似然函数里重复使用。
1．2 调整的生存质量分析 如果不同状态病症和毒性程度不同，即生存质量不同，那么设病人进入状态i后下一步转移到状态j，其间生存时间Tij对应的生存质量效应系数为 0≤qij≤1 ， qij 的大小表示相对于无病症和毒性生存时间的比例，每个个体的观察过程，从状态i转移到状态j可能会反复出现多次，若总体平均出现的转移次数为wij，则其没有病症和毒性的折合生存时间为 Q(Tij,qij,wij)=∑wijqijTij ，于是总体平均折合时间为EQ(Tij,qij,wij)=∑wijqijETij=∑wijqij∫0∞S(tij)dtij ，因此，对不同治疗方法或分组治疗的效果比较，可以通过比较相应的折合生存时间 EQ(Tij,qij,wij) 来决定，折合生存时间越长，疗效越好。生存质量效应系数 qij 可以通过专家或经验数据确定，也可以通过阀值确定。
2 模拟实例
假定病人确诊某疾病后，在治疗过程中可能会出现三种状态：S1（有病痛），S2（无病痛），D（死亡），病人在S1与S2两种状态可以多次互相转移，S1到D、S2到D只能单向转移。各状态之间转移概率 Pij(t) 和转移前状态生存危险函数 λij(t) 表示见图1。实际观察可以从任何一个状态开始。
图1 疾病状态、转移概率及转移前危险函数（略）
Fig.1 Illnes states，transition probilities and hazard functions before transition
考虑某肿瘤疾病病人在18周126 d内的治疗情况，为简单起见，只研究一个危险因素即治疗方法，用trt表示，trt=1表示化疗，trt=0表示缓减治疗。按照文献［10］中实例处理结果模拟740个病例，随机分为两组从不同状态开始观察，一组病人采用化疗方法，另一组采用一般的缓减治疗。病人有从状态S1开始观察，也有从状态S2开始观察，有些病人在治疗过程中在S1与S2之间多次转移，有些病人直接从S1或S2转移到死亡D，病人在每个状态重复次数在分析时按独立观察计算，病人在每个状态逗留时间服从指数分布，转移概率可为常数，病人在各状态的生存质量系数事先给定，每个病人在各状态间平均转移次数按模拟结果频率估计，模拟结果见表1。现通过把COX模型嵌入Markov链进行调整的存质量分析，采用SAS软件模拟数据和COX分析，参数估计结果见表2，估计值与实际值非常接近。由于病人可能会多次重复同一个转移，因此，每个参数只能解释病人在转移前所处状态生存过程中治疗方法的作用大小和方向，而不能解释病人在其他状态的生存情况，比如，从S1→S2转移，参数0.4756为正数，危险比为1.61，表示采用化疗的危险率是缓减治疗的1.61倍，化疗相对于缓减治疗会使病人在S1逗留的时间缩短；从S1→D转移，参数-1.2468为负数，危险比为0.29，表示采用化疗的危险率是缓减治疗的0.29倍，化疗相对于缓减治疗会使病人在S1逗留的时间延长，即延长存活时间。
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