摘要： 研究了外用提取浓缩生产线清洁验证的程序。 结果表明： 整个程序至少应包含最难清洁产品确认； 检测限度确认； 检验方法确认；设备取样点、取样方法确认；取样；结果分析 6 个步骤。在执行以上步骤后，外用提取浓缩设备表面残留物不超过预先确定的限量。即使用提取罐、双效浓缩、储罐、球形浓缩生产时，没有来自上批产品及清洗过程中所带来污染的风险，防止出现污染与交叉污染、保证了药品质量。
关键词： 外用提取浓缩生产线；清洁验证；复方一枝蒿流浸膏中图分类号： R756 文献标识码： A 文章编号： 1671-5837(2018)05-0209-01按照 2010 版《药品生产质量管理规范》的要求， 清洁方法应当经过验证，证实其清洁的效果，以有效防止污染和交叉污染[1]。
外用提取浓缩生产线与药品直接接触的设备有提取罐、双效浓缩、储罐、球形浓缩，且存在多品种共用生产线的情况。为防止出现污染与交叉污染、保证药品质量，需确保清洁后，设备表面残余物不超过预先确定的限量。
本文旨在建立有效的外用提取浓缩生产线清洁验证程序，确保在多品种共线生产时，没有来自上批产品及清洗过程中所带来污染的风险。
1 产品和检测仪器
1.1 产品
复方一枝蒿流浸膏：为云南白药集团股份有限公司生产，批号为： 20180501Y、 20180502Y、 20180503Y。
1.2 检测仪器
Sievers 900 TOC 分析仪、 PH 计。
2 方法
2.1 最难清洁产品确认
根据清洁难易程度、 基质类型， 用风险评估方法选择最难清洁产品。通过风险评估，外用提取浓缩生产线产品中相对难清洁产品为复方一枝蒿流浸膏， 因此此次验证品种选用复方一枝蒿流浸膏开展清洁验证。
2.2 检测限度确认
（ 1） TOC 检测法：参照《中国药典》检测并扣除空白对照（当次清洗用水）（ 2） PH 值检测：参照《中国药典》
（ 3） 微生物检测：采用微生物菌落计数法进行检验。
表一 检测限度
序号 检测项目 取样方法 接受标准
1 外观 目检 无可见残留物、无异味
2 TOC 淋洗水 ＜500ppb
3 pH 值 淋洗水 清洗溶剂± 0.3
4 微生物 淋洗水 ＜50cfu/100ml
2.3 检验方法确认
按照《药品生产验证指南》的要求，通过对 TOC 的定量限/检测限、专属性、精密度、准确度、稳定性、系统适用性的确认，其结果均符合规定要求。
2.4 设备取样点、取样方法确认
由于上一产品生产对下一产品的污染并不是均匀分布在整个设备的接触面上，因此清洁验证的活性成分抽样计划的确定必须先进行风险分析，且在风险分析中确定清洁验证的关键部位，以下为评估结果。
表二 设备取样点评估确认表
设备 取样点 编 号取样 方法 检测项目
提取 罐物料管道 末端 TQ1 淋洗 水 TOC、微生物、 pH 值双效 浓缩物料管道 末端 NS1 淋洗 水 TOC、微生物、 pH 值储罐 物料管道 末端 CG1 淋洗 水 TOC、微生物、 pH 值球形 浓缩物料管道 末端 NS1 淋洗 水 TOC、微生物、 pH 值2.5 取样方法（ 1）在开始取样前，先对设备的内表面进行外观检查，应无可见的残留物及气味。
（ 2）微生物取样在化学取样前进行。
（ 3）淋洗水法：最后一次清洁结束，在确定的取样点进行取样，每个点取样 120ml，取样结束后，贴上标签。
2.6 检测方法
（ 1）微生物：薄膜过滤法。
（ 2）化学残留： TOC、 PH。
3 结果分析
生产三批复方一枝蒿流浸膏（批号为 20180501Y、20180502Y、 20180503Y），按取样方法对取样点进行取样，并检测，外观、 TOC、 PH、微生物结果均符合要求。
通过以上结果可知按规定的换品种清洁程序清洁后，设备表面残留物不超过预先确定的残留物限量，微生物检查不超过限量。即使用提取罐、双效浓缩、储罐、球形浓缩生产时，没有来自上批产品及清洗过程中所带来污染的风险，防止出现污染与交叉污染、保证了药品质量。
4 讨论
本研究建立了有效的外用提取浓缩生产线清洁验证程序，防止外用提取浓缩生产线在多品种共用生产线时，可以防止出现污染与交叉污染。在程序中验证产品的选择及设备取样点的选择均应经过风险评估，评估结果将会直接影响整个验证的结果，是程序中最重要的部分。风险评估的参与人员需包含有实践经验的生产人员及有验证知识的质量管理人员。
在执行清洁验证程序的时候， 还需考虑执行过程中发生大的偏差及变更， 要及时做好记录并做出适当的分析。
本研究只是考虑了清洁效果的评价， 关于设备的待清洁时间及清洁有效期的验证有待于下一步的研究。
参考文献
[1]国家食品药品监督管理局, 药品生产质量管理规范[M].2010[2]国家食品药品监督管理局, 药品生产验证指南[M]. 化学工业出版社, 2003[3]《中国药典》
|
85597153
