【摘要】 类风湿关节炎(RA)是一个以关节滑膜炎症为特点的慢性自身免疫性疾病。本文介绍美国风湿病学学会(ACR)和欧洲抗风湿病联盟(EULAR)2009年关于类风湿关节炎分类标准和评分系统， EULAR 2009治疗RA建议等，并详细叙述了非甾体抗炎药、慢作用抗风湿药、生物制剂等的用法用量。
【关键词】 类风湿关节炎;诊断标准;药物治疗;免疫净化疗法
类风湿关节炎(RA)是一个以关节滑膜炎症为特点的慢性自身免疫性疾病，它可以导致骨的侵蚀和关节的破坏，最后造成关节畸形。
1 诊断标准[1]
1.1 美国风湿病学会(ACR)1987分类标准
①晨僵;②3个或3个以上关节肿胀(软组织);③手关节肿胀(近端指间关节，掌指关节或腕关节);④对称性肿胀(软组织);⑤皮下结节;⑥血清类风湿因子阳性;⑦骨关节X线片示手或腕关节侵蚀性缺损和(或)关节周围骨质疏松。以上1～4项必须为医师所见，持续6周或以上，具备上列7项标准中的4项，即可诊断类风湿关节炎。
1.2 ACR和欧洲抗风湿病联盟(EULAR)2009年的RA分类标准和评分系统
类风湿关节炎的早期诊断和早期治疗已成为治疗类风湿关节炎迫切需要，以往的分类标准不能达到早期诊断的目的，分类标准不等于诊断标准。临床工作更需要一个可靠的疾病缓解标准(包括临床缓解与结构进展等问题)。但实际上制定一个早期类风湿关节炎的分类标准很困难，有人提出了炎性关节炎的概念，甚至提出了早期炎性关节炎的概念，正是因为这部分患者炎性关节炎不是全部，而是部分发展为类风湿关节炎，在新的分类标准中如果判断有可能发展为持续炎性关节炎或破坏性关节炎，这类关节炎就被认为是类风湿关节炎。
1.2.1 必要条件 至少一个关节肿痛，并有滑膜炎的证据(临床或超声或磁共振成像);在为分化关节炎中需要排除其他疾病引起的关节炎症状和体征。
1.2.2 其他条件 ①血清学：抗环瓜氨酸肽抗体(CCP)和类风湿因子(RF);②受累关节的种类(小或大关节)和数量;③滑膜炎的病程;④急性血象反应：红细胞沉降率(ESR)和C-反应蛋白(CRP)。
1.3 类风湿关节炎的诊断
1.3.1 诊断第一步 满足2项必要条件，并有常规典型放射学RA骨破坏的改变，可明确诊断为类风湿关节炎，具体步骤见图1。
图1 类风湿关节炎的诊断步骤
1.3.2 诊断第二步 如没有常规典型放射学类风湿关节炎骨破坏的改变，需要进入以下分类评分系统，见表1。请记住以下分值表中的得分。不同的关节受累情况再加上区域辨别条件中的任何项目，评分大于6分提示为确定的类风湿关节炎。表1 类风湿关节炎分类评分表
1.3.3 诊断第三步 树枝计算法，根据关节受累情况：①>10个关节(至少1个小关节);②4～10个小关节;③1～3个小关节;④2～10个中大关节;按图2是或否继续分类。
树枝计算法用文字描述：①如满足受累关节大于10个关节(至少1个小关节)(5分)同时满足血清学阳性(或滑膜炎病程≥6周，或ESR/CRP升高)，评分≥6分;②如满足4～10个小关节受累(3分)同时需要满足血清学高滴度阳性，或血清学低滴度阳性+滑膜炎病程≥6周(或+ESR/CRP升高)，评分≥6分;③如满足1～3个小关节受累(2分)同时需要满足血清学高滴度阳性+滑膜炎病程≥6周(或+ESR/CRP升高)，或血清学低滴度阳性+滑膜炎病程≥6周+ESR/CRP升高，评分≥6分;④如满足2～10个中大关节受累(1分)同时需要满足血清学高滴度阳性+滑膜炎病程≥6周+ESR/CRP升高，评分≥6分。所以只要满足以上任何一种情况，即提示为确定的类风湿关节炎。
2 类风湿关节炎的治疗
全面的类风湿关节炎治疗包括：患者教育、物理治疗及药物治疗。对确诊类风湿关节炎的患者应进行疾病教育，并由专业的理疗师进行关节功能训练，延缓残疾的发生。
2.1 药物治疗
药物治疗的策略是：早期诊断、早期治疗;联合用药;长期观察。目的是缓解关节炎引起的关节肿痛、晨僵等症状;控制疾病发展，防止关节骨的破坏，减低致残率并改善其功能。治疗类风湿关节炎的药物主要分为4类，即非甾体抗炎药、改善病情的抗风湿药物、肾上腺糖皮质激素及植物药制剂。
确诊类风湿关节炎后，在服用非甾体抗炎药物同时，使用慢作用抗风湿药，常首选柳氮磺吡啶或甲氨蝶呤，亦可选用羟氯喹或来氟米特。单用一种抗风湿药物或进展性类风湿关节炎及难治性类风湿关节炎疗效不佳，可采用不同作用机制的抗风湿药物联合治疗。常用的治疗方案有柳氮磺吡啶+甲氨蝶呤或羟氯喹+甲氨蝶呤。若对甲氨蝶呤不能耐受或有禁忌证时，可用来氟米特替代。也可柳氮磺吡啶+羟氯喹联用。
欧洲抗风湿病联盟2009治疗RA建议主要包括：早期积极治疗，尽可能达到临床缓解的目标;严格控制;甲氨蝶呤是治疗的核心药物;甲氨蝶呤疗效不好或有预后差的因素时及早使用肿瘤坏死因子(TNFα)抑制药;合理使用糖皮质激素。长期缓解者可逐渐减药或停药。先减或停用皮质激素，其次是生物制剂，最后考虑是否减停甲氨蝶呤或其他传统慢作用抗风湿药。甲氨蝶呤有禁忌图2 类风湿关节炎诊断树枝计算法
或不能耐受者可选择柳氮磺吡啶、来氟米特、注射金等。难治性类风湿关节炎并对生物制剂有禁忌者可选择上述慢作用抗风湿药联合或单用下述药药治疗：硫唑嘌呤、环孢素、环磷酰胺等。
2.1.1 非甾体抗炎药物的选择 非甾体抗炎药通过抑制环氧化酶活性减少前列腺素合成，可以减少关节肿胀及疼痛，但不能改变病程，不应单独使用[2]。在该类药中，以阿司匹林为代表的水杨酸类药物由于用量大且易致凝血功能障碍，已不用于治疗类风湿关节炎。吲哚类药物中的吲哚美辛(25mg，tid，口服)，因胃肠道反应严重已较少应用。但吲哚美辛50～100mg，qd，肛肠使用。因其消炎镇痛作用强，胃肠道不良反应小而仍在临床使用。临床常用的苯酰酸衍生物-双氯酚酸钠(双氯芬酸，25mg，tid，口服;双氯芬酸钠缓释胶囊，50mg，bid)。丙酸衍生物-布洛芬缓释胶囊(0.3g，bid，口服)疗效较好。也可选用昔康类药物-美洛昔康(15mg，qd，口服)。非酸性药物-萘丁美酮(110g，bid，口服)，胃肠道不良反应较轻。昔布类药物-塞来昔布(200mg，每日1～2次，口服，依托考昔，120mg，qd)胃肠道安全性较高。
非甾体抗炎药常见不良反应包括胃肠道反应，重者可致消化道溃疡而引起出血、穿孔等;肾脏受累，如水钠潴留、血尿和蛋白尿及间质性肾炎等;还可致血液系统改变，如外周血细胞减少、再生障碍性贫血等，还可有肝功能损害。极少数病人出现过敏反应如皮疹、哮喘等。应避免同时使用两种或两种以上非甾体抗炎药物，因其增加不良反应的同时却不会增加疗效。足量使用一种非甾体抗炎药物1～2周后，观察疗效，若仍不缓解再考虑更换另一种非甾体抗炎药物。经治疗关节肿痛及晨僵消失后，可停用非甾体抗炎药物。
2.1.2 慢作用抗风湿药物的选择 慢作用抗风湿药起效较慢，临床症状的明显改善需要1～3个月，甚至半年，故又称为慢作用药。
柳氮磺吡啶其作用机制是抑制前列腺素合成，并可减少血液循环中活化的淋巴细胞，使IgM型类风湿因子滴度下降。用法：第1周，250mg，tid;第2周，500mg，tid;第3周，1000mg，bid，口服。用药4～8周开始起效，通常服用6～18个月。其不良反应有胃肠道反应和皮疹，偶有骨髓抑制。磺胺类过敏者禁用，但可改用爱迪沙，015g，tid，口服。
抗疟药主要抑制抗原提呈细胞的提呈功能并阻止炎症细胞因子白细胞介素-21的释放。①磷酸氯喹：250mg，qd，口服。4～6周后减量至125mg，qd，口服。②羟氯喹：200mg，bid，口服，4～6周后减量至200mg，qd，口服。抗疟药服用后3～4个月疗效达到高峰，若连用半年仍无效时，应更换另一类抗风湿药。抗疟药中，羟氯喹不良反应较磷酸氯喹轻，但价格略高。此类药物可引起视网膜变性而失明，故服药过程中，应每半年检查一次眼底。此外，窦房结功能不全、心动过缓及传导阻滞等病人禁用。
金诺芬商品名瑞得，可抑制单核细胞分泌白细胞介素21，并能抑制胶原的合成。用法：3mg，bid，口服。3～4个月才起效，6个月时出现最大疗效。若服用9个月时仍无效，应更换另一类抗风湿药。主要不良反应有胃肠道反应、血液系统受累及肝肾功能损害。孕妇及哺乳期妇女禁用。由于金诺芬起效慢且对类风湿关节炎的疗效不如柳氮磺吡啶和甲氨蝶呤，故应用日益减少。
甲氨蝶呤抑制二氢叶酸还原酶，使嘌呤合成受抑制，从而抑制胸腺嘧啶合成;减少中性粒细胞的趋化作用;抑制炎症细胞因子的释放。用法为每周7.5～10mg，顿服。本品起效较快，最早为1个月，通常为2～3个月，且疗效较为肯定。常见的不良反应为胃肠道反应及皮疹，可有骨髓抑制及肺间质改变等。EULAR 2009治疗RA建议：甲氨蝶呤为核心药物(anchor drug)，小剂量(每周7.5～20mg)每周使用是长期最有效和安全的药物。大剂量(每周20～30mg)时有细胞毒和其他不良反应，根据个体差异决定是否使用大剂量。初始治疗可单用甲氨蝶呤，快加：每周5mg;慢减：每周2.5mg，合并使用叶酸明显减少胃肠不良反应。
硫唑嘌呤商品名依木兰，通过抑制肌苷酸的合成干扰腺嘌呤、鸟嘌呤、核糖核苷酸合成而抑制核糖核酸和脱氧核糖核酸的合成。用法：50mg，qd，口服。若无不良反应，1个月后加量至50mg，bid，口服。不良反应有脱发、皮疹和胃肠道反应等，可有骨髓抑制。
来氟米特商品名爱若华，是新型的免疫抑制药。来氟米特可影响核糖核酸和脱氧核糖核酸的合成，还可抑制T淋巴细胞的蛋白酪氨酸激酶的活性，从而抑制了免疫反应。用法：20mg，qd，口服。服药后3～6周起效，12周时达到稳定有效浓度，此时可减量至10mg，qd，口服。不良反应主要有胃肠道反应，如腹泻等，还可有脱发、皮疹等。也可出现肝酶谱增高和白细胞减少等。上述免疫抑制药可有性腺抑制，故青少年及未婚女性应慎用，但来氟米特目前尚无性腺抑制的报道。国外学者认为免疫抑制有诱发肿瘤的可能性。
吗替麦考酚酸酯(mycophenolate mofelil，MMF)是由瑞士罗氏公司推出的新一代高效免疫抑制药，通用名为骁悉。1997年在国内上市，其机制是选择性抑制与排斥反应有关的T淋巴细胞和B淋巴细胞。临床观察服用MMF 3个月以后，患者关节受累数目减少，关节功能显著改善，且外周血的类风湿因子消失，免疫球蛋白以及淋巴细胞总数等指标都有不同程度降低。不良反应主要集中在免疫抑制合并感染。
环孢素(cyclosporin，CS)用于重症RA，主要优点为无骨髓抑制作用，主要不良反应为血肌酐和血压上升等。
沙利度胺是谷氨酸衍生物，能有效抑制TNFα等多种炎症因子的表达，延缓RA 的发展。用法：沙立度胺，25mg，每晚1次，最大量可至每日100～200mg。
2.1.3 生物制剂 应用于临床治疗RA 的生物制剂包括了抗CD4 单克隆抗体、白细胞介素1(IL1)抑制药及TNFα抑制药。抗CD4 单克隆抗体文献报道在欧、美等采用抗CD4 单抗治疗RA 已达200 多例，取得了令人满意的效果，剂量为每日10～25mg，每个疗程为10d，如无明显过敏反应，4 周后再进行第2 个疗程。白细胞介素1(IL1)抑制药对难治性RA 和早期RA 患者的短期临床疗效显著，患者临床改善率达20%～35%，但疗效和安全性还有待进一步证实。TNFα抑制药一种为嵌合抗体：利普单抗(infliximab)，另一种为可溶性TNFα受体：依那西普(etanercept)。两种化合物都是通过抑制TNFα的下游效应阻断炎症。TNFα抑制药至今尚无公认的严重不良反应。依那西普(益赛普)成人推荐剂量为25mg，皮下注射，每周2次，或50mg，皮下注射，每周1次[3]。对于生物制剂，EULAR 2009治疗RA的建议：TNFα抑制药首选，联合甲氨蝶呤使用。甲氨蝶呤和其他传统慢作用抗风湿药治疗不理想者应加用TNFα抑制药。有预后不好因素者可初始使用甲氨蝶呤+TNFα抑制药。TNFα抑制药治疗失败：可选择另一TNFα抑制药，或者abatacept，利妥昔单抗(rituximab)或者人源型抗人白细胞介素6受体抗体(tocilizumab)。
2.1.4 糖皮质激素 在类风湿关节炎治疗中，原则上不用激素。但对有严重的关节外症状者(如高热、大量心包积液、多个类风湿结节等)，可小剂量使用，如泼尼松，10～15mg·d-1，晨起顿服，待症状改善后逐渐减量并停药。对于糖皮质激素，EULAR 2009治疗RA的建议：大剂量(40～60mg·d-1)可作为诱导缓解。应避免激素>10mg·d-1的长期使用。小剂量(<5mg·d-1)长期维持有争议。
2.1.5 植物药制剂 雷公藤总苷片治疗类风湿关节炎，其机制可能是抑制淋巴细胞的作用而阻止免疫球蛋白合成。用法为20mg，tid，口服。主要不良反应有造血系统损害、肝脏损伤，特别是性腺抑制，可引起月经紊乱甚至闭经，故未婚女性或已婚未孕的年轻女患者应禁用。
帕夫林，是在白芍总苷中提取，具有双向免疫调节作用，是一种抗炎和免疫调节药，临床试验结果发现，该药治疗RA的 疗效接近于MTX，病人耐受性较好。用法是2 粒，tid，口服，服用3～6 个月。主要不良反应是胃肠道反应。
2.2 免疫净化
除了药物治疗外，免疫净化疗法(immunoapheresis)对类风湿关节炎也是一种有效的治疗方法。免疫净化疗法是利用离心分离、膜分离或吸附分离等技术去除血循环中异常的抗原、抗体、免疫复合物、炎症介质等病理成分，或去除免疫细胞(如淋巴细胞、中性粒细胞)，以达到治疗疾病目的的一种治疗方法。目前，免疫净化疗法已广泛应用于治疗多种免疫相关性疾病，常用的免疫净化疗法包括血浆置换、免疫吸附和白细胞净化。类风湿关节炎是一种由自身免疫功能紊乱引起的疾病，患者血清中存在多种自身抗体和致炎细胞因子、炎症介质，免疫净化疗法可安全迅速有效去除致病成分，对快速地缓解病情进展，提高药物疗效能起到很好的桥梁作用和辅助作用。2002年美国风湿病学会将免疫吸附作为RA的治疗方法之一[2]。
【参考文献】
[1]Arnett FC，Edworthy Sm，Block DA，et al .American Rheumatism Assotiation 1987 revised criteria for the classification of rheumatoid arthritis[J].Arthritis Rheum，1988，31：315 314.
[2]American College of Rheumatology Subcommittee on Rheumatoid Arthritis Guidelines.Guidelines for the management of rheumatoid arthritis(2002update)[J].Arthritis Rheum，2002，46(2)：328 346.
[3]Immunex Corporation.Enbrel(etanercept)for subcutaneous injection：US prescribing information.Thousand Oaks(CA)：Immunex Corporation，2006 Jun 6.
85597153
