【摘要】  目的探讨氟伐他汀对不稳定型心绞痛(UAP)患者血浆单核细胞趋化因子-1(MCP-1)及超敏C反应蛋白(hsCRP)的影响。方法 采用酶联免疫吸附法(ELISA)和免疫浊度法检测70例UAP患者服用阿托伐他汀前后血浆MCP-1及hsCRP水平。结果 UAP组血浆MCP-1、hsCRP水平为(27.88±6.35)pg/L、(2.35±0.33)ug/L显著高于对照组的(9.92±2.15)pg/L和(1.38±0.30)ug/L(P<0.05或P<0.01)，服用阿托伐他汀4周后血浆MCP-1及hsCRP水平明显下降(P<0.05或P<0.01)。结论 UAP患者血浆MCP-1及hsCRP水平升高与冠脉炎症反应相关，阿托伐他汀可显著降低UAP患者血浆MCP-1及hsCRP水平，改善冠心病患者的预后。

【关键词】  阿托伐他汀;心绞痛，不稳定型;单核细胞趋化因子-1;C反应蛋白

　Effect of Atorvastatin on Plasma Monocyte Chemoattractant Protein-1 and High Sensitive

　　C-reactive Protein in Patients with Unstable Angina Pectoris

　　Zhao Xiufeng, Liu Lijun, Xin Shuanli, Chang Chao, Wang Shouli, Lu Yingxia, Department of Cardiology, the 1st Hospital of Handan City, Hebei Province, P. R. China 056002

　　Abstract Objective To discuss the effect of atorvastatin on plasma MCP-1 (moncyte chemoattractant protein-1) and hsCRP (high sensitive C-reactive protein) in paitents with unstable angina pectoris (UAP). Methods ELISA and immune nephelometry were applied in detecting the level of plasma MCP-1 and hsCRP of 70 patients with UAP before and after taking atorvastatin. Results The levels of plasma MCP-1 and hsCRP of the patients with UAP (27.88±6.35)pg/L, (2.35±0.33)ug/L were much higher than those of the control (9.92±2.15)pg/L, (1.38±0.30)ug/L, (P<0.05 or P<0.01); 4 weeks after taking atorvastatin, the levels of plasma MCP-1 and hsCRP dropped down obviously (P<0.05 or P<0.01). Conclusions The high levels of plasma MCP-1 and hsCRP in patients with UAP is due to the inflammation of coronary artery; atorvastatin can decrease the levels of plasma MCP- and hsCRP of the patients with UAP significantly and improve the prognosis of the patients with coronary heart disease.

　　KEYWORDS atorvastatin angina pectoris unstable MCP-1 hsCRP

　　急性冠脉综合症(acute coronary syndrome，ACS)主要包括不稳定型心绞痛(unstable angina pectoris，UAP)和急性心肌梗死。目前认为冠状动脉内粥样硬化斑块破裂、斑块不稳定是UAP发生的主要原因。超敏C反应蛋白(high sensitive C reactive protein，hsCRP)诱导单核细胞趋化因子-1(monocyte chemoattractant protein-1，MCP-1)的表达，促进单核细胞粘附浸润于血管内皮细胞转变成巨噬细胞，进而吞噬脂质，形成泡沫细胞，在冠状动脉粥样硬化的发生、发展中起重要作用[1-3]。最近研究表明[4-5]，hsCRP是人体非特异性炎症反应主要的、最敏感的标志物之一。 [1，4]，受到人们的关注并得到实验证实。本研究对UAP患者予阿托伐他汀治疗，以血浆MCP-1、hsCRP为检测指标，以探讨他汀类药物对炎症反应的影响。医学职称论文发表

　　1 资料与方法

　　1.1 病例与分组 选择2009年7月～2009年10月邯郸市第一医院心血管病研究所住院的冠状动脉造影证实的不稳定型心绞痛患者70例，男40例，女30例，年龄49～70岁，平均(60±3.8)岁。同时选择50例冠状动脉造影正常者作为对照组，男30例，女20例，年龄45～67岁，平均(57±2.3岁)，各组在性别、年龄等差异无统计学意义。对每例入选者进行冠心病危险因素调查，包括吸烟、高血压、糖尿病、血甘油三脂(TG)、胆固醇(TC)、高密度脂蛋白胆固醇(HDL-C)、低密度脂蛋白胆固醇(LDL-C)等，所有入选者均行X线及彩色多普勒超声心动图(ViVi7型)检查，检测指标包括心胸比例(HTR)、左室舒张末内径(LVDd)、左室射血分数(LVEF)、左室短轴缩短率(FS)、心输出量(CO)、心功能指数(CI)。风湿性心脏瓣膜病、急慢性感染、严重肝肾功能不全、恶性肿瘤、自身免疫性疾病、脑血管、外周血管疾病、服用维生素类药物、雌激素缺乏者均不纳入研究范围。入选UAP患者根据需要常规予以阿司匹林、氯吡格雷、血管紧张素转化酶抑制剂(ACEI)、β-受体阻滞剂、硝酸酯类扩血管药，皮下注射低分子肝素等，并加服阿托伐他汀20mg/d(商品名：立普妥，辉瑞公司生产)。

　　1.2 血标本 UAP组于入院第1天及服药4周后分别采集外周空腹静脉血10ml，对照组晨起空腹抽取10ml外周静脉血，常温离心取血浆置-70℃冰箱保存，3个月内同批检测。

　　1.3 血浆IL-6和hsCRP检测 利用双抗夹心酶联免疫吸附(ELISA)法检测血浆MCP-1(药盒购自深圳晶美公司)，用抗人单克隆抗体预包被酶联板，加入待测样品及样标品，再加酶标抗体，催化显色，使用美国Bio-Rad公司生产MODEL全自动酶联检测仪测光密度值，根据标准曲线测得待样品浓度(单位为pg/L)。采用免疫浊度法(奥林巴斯全自动生化仪)测定hsCRP，hsCRP测定利用Olympus公司生产hsCRP定量检测试剂盒，使用日本Olympus公司生产Olympus AU400全自动生化仪。

　　1.4 统计学处理 所有数据输入SPSS13.0统计软件包，资料以均数±标准差表示，组间比较用t检验或配对t检验;计数资料比较采用χ2检验。P<0.05为差异有统计学意义。

　　2 结 果

　　2.1 冠心病危险因素 入选两组组间冠心病危险因素血HDL-C等方面差异无统计学意义(P>0.05)，而吸烟、高血压、糖尿病、血TG、TC、LDL-C方面，UAP组与对照组相比，差异有统计学意义(P<0.05或<0.01)，见表1。表1 两组冠心病危险因素:与对照组比较，*P<0.05 **P<0.01

　　2.2 心功能参数

　　入选两组间LVEd、LVEF、FS、CO及CI 差异无统计学意义(P>0.05)，但两组间HTR比较，差异有统计学意义(P<0.01)，见表2。表2 两组临床心功能参数(±s)　注：与对照组比较，*P<0.01

　　2.3 血浆MCP-1和hsCRP水平

　　UAP组血浆MCP-1、hsCRP水平显著高于对照组(P<0.05或P<0.01)，见表3。表3 两组血浆MCP-1和hs-CRP水平(±s)注：与对照组比较，*P<0.05，**P<0.01

　　2.4 阿托伐他汀对UAP组患者血浆中MCP-1、hsCRP水平的影响

　　实验随访4周,UAP组有4例未能坚持服药,结束时有2例患者肝功损害,停药1个月后肝功恢复正常.所有患者结束时都没有药物引起的心肌酶学改变.UAP患者血浆IL-6、hsCRP水平都有下降(P<0.05或P<0.01)，见表4。表4 UAP组治疗前后血浆MCP-1、hsCRP水平比较注：治疗后与治疗前比较，*P<0.05，**P<0.01

3 讨 论

　　许多研究发现ACS患者炎症因子水平升高，并且这些改变可能预示患者的预后，基础研究正逐步阐明ACS斑块内部炎症反应是导致斑块不稳定的主要因素，细胞因子使补体激活引发的脂质沉淀被认为是动脉粥样硬化的始动因素之一，检测炎症因子，对了解粥样斑块的稳定性有重要意义，同时降低循环中炎症反应，能有利于粥样斑块的稳定。hsCRP是人体非特异性炎症反应存在及活动的重要标志物之一，主要由细胞因子诱导肝脏细胞产生[5-6]。据文献报道[1-4]，无感染的健康人CRP正常范围一般在2mg/L以下，当有炎症剌激时CRP会明显增高。当引起CRP增高的因素控制后，CRP也会随之降到正常水平。CRP在AS中有直接的病理作用，聚集的CRP通过与低密度和极低密度脂蛋白结合可激活补体，通过巨噬细胞刺激组织因子生成，从而启动凝血过程[2-3]。炎症细胞含有CRP受体，CRP大量产生并活化炎症细胞，通过直接或间接作用，引起血管内皮细胞受损及功能障碍，从而促进脂质和炎性细胞在动脉内膜下沉积。脂质浸润，巨噬细胞进入内皮下层，使一氧化氮功能降低甚至失活，产生大量自由基，血管痉挛，脂代谢异常;降低低密度脂蛋白，剌激单核细胞吞噬内皮下的低密度脂蛋白成为泡沫细胞，加重AS进程。在AS进展过程中，动脉内膜是最早受累的部位，由于含脂质或管腔的应力增大，当斑块形成并突入管腔时，可发生破裂，进而暴露的脂质和胶原激活血小板，启动凝血反应形成血栓，导致ACS的发生[5]。本研究显示，UAP组MCP-1和hsCRP水平明显高于对照组，提示MCP-1和hsCRP是UAP的独立危险因子。医学职称论文发表

　　Pasceri V等[7]基础研究发现hsCRP可以促进动脉内皮细胞的MCP-1、血管细胞黏附因子、细胞间黏附因子以及E选择素表达增加，而这些细胞因子和AS密切相关，促进单核细胞浸入血管壁吞噬脂质形成泡沫细胞。Verma S等[8]研究也表明hsCRP可明显增加血管内皮细胞 MCP-1的表达，而hsCRP抑制剂则可减弱hsCRP诱导的MCP-1表达。本研究在临床证实hsCRP与MCP-1在冠心病心绞痛发病过程中呈正相关，表明hsCRP和MCP-1在AS的病理过程中关系密切。有报道hsCRP和MCP-1诱发AS的机制可能还包括通过NAD(P)H氧化酶途径激活活性氧簇系统。晚近有研究证实hsCRP能诱导核因子-kB(Nuclear Factor-kappa B，NF-kB)，而NF-kB可通过其信号途径使MCP-1释放增多。本研究结果证实血浆hsCRP和浓度呈正相关(相关系数0.818，P<0.01)，提示hs-CRP可能促进MCP-1释放，因此，hsCRP和MCP-1在冠心病心绞痛的发病过程中关系密切。

　　大量研究表明，hsCRP和MCP-1在AS斑块的形成、生长到斑块的破裂过程中，相互协调作用，共同参与导致急性冠脉事件的发生[9-10]。MCP-1在炎症反应中起着核心调控作用，一方面MCP-1本身直接引起血管壁的损伤，另一方面它可诱导肝脏产生CRP，促进血小板的聚集与血管平滑肌细胞的增殖来参与AS病理发展 ，但MCP-1与斑块稳定性的关系如何尚不清楚。我们的研究表明，UAP组hsCRP和MCP-1均显著高于对照组，说明UAP患者存在明显的炎症反应，阿托伐他汀干预后MCP-1、hsCRP明显下降，具有统计学意义。

　　他汀类药物具有强有力的抗炎功能，是当前有效的调脂药物，通过阿托伐他汀调脂干预，能够阻止UAP患者的血管粥样病变的炎症反应，减轻机体的应激反应。至于阿托伐他汀通过何种途径抑制MCP-1、hsCRP表达，尚需进一步深入研究。

【参考文献】
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　　[2] Noto D,Cottone S,Baldassare Cefalu A,et al.Inteleukin 6 plasma levels predict with high sensitivity and specificity coronary stenosis detected by coronary angiography[J].Thromb Haemost,2007,98(6):1362-1367.

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　　[8] Verma S,Kuliszewski MA,Li SH,et al.C-reactive protein attenuates endothelial progenitor cell survival,differentiation,and function: further evidence of a mechanistic link between C-reactive protein and cardiovascular disease[J].Circulation,2004,109(17):2058-2067.

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