摘要：以1,3-二甲基金刚烷为原料，经溴化、甲酰胺化、水解、成盐等反应得到盐酸美金刚胺。

　　关键词：盐酸美金刚胺；NMDA受体拮抗剂；痴呆症治疗药；合成

　　盐酸美金刚胺(Memantine hydrochloride，1)，化学名 3,5-二甲基三环［3．3．1．13,7］癸-1-胺盐酸盐,是由德国Merz公司研制的一种优良的痴呆症治疗药,已在德国、美国等上市。

　　本品为非竞争性中等强度快速电压门控的NMDA受体拮抗剂，能阻止细胞内钙的超载并抑制兴奋性氨基酸的兴奋毒性，临床研究证实其对血管型痴呆、阿尔茨海默型痴呆和艾滋病痴呆均有良好的疗效。

　　文献［1］以1,3-二甲基金刚烷（2）为原料，经溴化得到1-溴-3,5-二甲基金刚烷（3），再在乙腈和硫酸的作用下进行乙酰胺基化，得到1-乙酰胺基-3,5-二甲基金刚烷（4），再用氢氧化钠和甘二醇进行水解，苯提取，浓缩得到美金刚胺粗品，再经盐酸成盐，乙醇——乙醚重结晶纯化制得盐酸美金刚胺。

　　文献［2］对文献［1］的方法进行了改进：乙酰胺基化结束后，将反应液倒入1.5倍重量的碎冰中，搅拌，放置，过滤，水洗，即得1-乙酰胺基-3,5-二甲基金刚烷，避免以苯提取、干燥、浓缩的步骤；水解反应以水代替二甘醇，后处理采用氯仿代替苯作为萃取溶剂；在1的重结晶纯化过程中，以一种溶剂氯仿代替混合溶剂乙醇——乙醚。

　　本文以1,3-二甲基金刚烷（2）为原料，经溴化得到1-溴-3,5-二甲基金刚烷（3），再与甲酰胺反应得到1-甲酰胺基-3,5-二甲基金刚烷（4），再经盐酸水解，成盐，得到盐酸美金刚胺粗品，甲醇——乙酸乙酯重结晶纯化制得盐酸美金刚胺（1）。

　　一、实验部分

　　1-溴-3,5-二甲基金刚烷（3）

　　冰 浴 下 向 2(40g，0.243mol) 中 缓 慢 滴 加 溴 素 (155.1g，0.972mol)，加完后，缓慢升温至回流，同时用泵抽气、碱液吸收反应生成的溴化氢气体，保温回流15小时后，室温下加入二氯甲烷80ml，水100ml，于10～40℃滴加硫氢化钠溶液分解过量的溴，分层，有机层用水(80 ml×2)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩，减压蒸除溶剂，得到淡土黄色油状液体 3(57.2g，96.6％)，bp 89~91℃/13.3Pa（文献［2］：收率83%，bp 100℃/13.3Pa）直接用于下步反应。

　　1-甲酰胺基-3,5-二甲基金刚烷（4）

　　在上步所得的 3(57.2g，0.235mol)中加入甲酰胺(53.2g，1.18mol)搅拌下升温至100～120℃保温15小时以上，降至室温，加入正己烷100 ml，滤除结晶，滤液加水60ml，搅拌，静置，分层，水层用40ml正己烷提取，有机层合并，水洗(80 ml×3)，活性炭、硅藻土脱色，过滤，滤液减压蒸除溶剂后，得桔黄色油状液体 4(39g，80％)，直接用于下步反应。

　　盐酸美金刚胺（1）

　　在上步所得的 4(39g，0.188mol)中加入 15％的盐酸 400ml，搅拌，升温至回流，保温 8 小时以上，降温，抽滤，干燥得 1 粗品(20.8g，51.2％)。用甲醇---乙酸乙酯重结晶，并用活性炭、硅藻土脱色，得白色粉末状结晶 1 的纯品(16.6g，79.8％)含量99.2％，mp290～295℃。(文献［1,2］mp290～295℃)。元素分析（C12H21N.HCl 实测值与计算值的偏差小于 0.2%，1HNMR(CDCl3)δ:0.84(6H,s),

　　1.15(2H,m) ,1.28(4H,q,J=12.5Hz), 1.66(4H, m,J=11.4Hz), 1.86(2H, s), 8.29(3H, s)。

　　MS(m/z):179(M + )。 IR(KBr 压 片), v(cm- 1)：2900,2055,1512,1454,1359,474。

　　结论

　　本合成路线中使用低毒溶剂代替了高度溶剂（致癌物—苯），原料易得，操作简便，成本低等优点，具有很好的工业化应用前景。

　　参考文献：

　　［1］Gerzon K,KrumarkalnsV, BrindleF,et al. The adamantlygroup in medicinal agents.Ⅰ.Hypoglycemic N-arylsulfonyl-N’-ada?

　　mantylurcas［J］．J MedChem,1963,6(11):760--763.

　　［2］邹永，熊晓云，梅其炳．盐酸美金刚的合成［J］中国医药工业杂志，2003，34（5）：213--214.

　　王华 药物合成、大学本科 工程师 ；