【关键词】  国家药品

   国家药品不良反应监测中心于2002年7月在《药品不良反应息通报》第二期发布有关“阿司咪唑（片剂）的不良反应与药物相互作用”的信息通报。该通报根据我国药品不良反应监测中心数据库信息及国际上有关阿司咪唑安全性评价资料，提示其可疑不良反应以过敏反应和心血管系统反应为主。我国有关阿司咪唑的信息通报的发布引起我国医药界和广大民众的高度关注。为全面认识阿司咪唑临床用药安全性，特进行有关阿司咪唑临床安全性的系统文献调研，以期结合我国药品不良反应监测中心数据，为对阿司咪唑在我国临床用药的安全性评价提供依据。

　　1  一般情况

　　1.1  阿司咪唑的临床适应症及主要安全问题

    阿司咪唑（Astemizole）系第二代组胺H1受体拮抗药，具有吸收快、拮抗组胺受体作用强，持续时间长，而中枢抑制和抗胆碱作用弱等药理特征。阿司咪唑片剂由杨森制药公司（Janssen Pharmaceutical）生产，商品名息斯敏（Hismanal）。该产品于1983年在英国上市，1988年在美国上市，1989年在我国及德国上市，在德国被列入非处方药。此后该产品在全球百余国家上市，并得到广泛使用。

    阿司咪唑上市初期适应症包括常年性或季节性过敏性鼻炎、过敏性结膜炎、慢性荨麻疹及其他过敏性疾病。推荐剂量为每日10mg。在日本为每日5mg，在瑞士每日维持剂量5mg。

    阿司咪唑片剂在临床广泛使用过程中所引发的不良事件逐渐引起医药界和民众的关注。1988年Snook J报道首例过量服用阿司咪唑引发尖端扭转性心律失常（Torsade de pointes ,Tdp），此后有关阿司咪唑临床安全性问题受到广泛重视，其心脏毒性构成其临床应用的主要安全问题。

　　1.2  阿司咪唑从部分国家撤市或重新分类的时间和原因

    各国根据药品不良反应监测收集到的有关阿司咪唑ADR的信息及药物流行病学的研究报告，先后作出对其说明书加注黑框警示（black box warning）、改变分类管理类别或撤市的决定。具体情况见表1。表1  阿司咪唑在各国注册变更状况（略）
　　
　　2  阿司咪唑心脏毒性的流行病学研究

　　2.1  新用抗组胺药患者的选择性严重心脏事件的危险度研究［1］

    鉴于阿司咪唑心脏毒性的发生频度成为评价本品临床用药安全性的焦点，美国佛吉尼亚Degge研究组等单位根据俄亥俄州COMPASS自动医疗申报数据库（automated medical claims data for Ohio）资料进行阿司咪唑与具镇静作用的抗组胺药对照的回顾性队列研究。研究如果如下：

　　2.1.1  入选病例

　　具镇静作用的抗组胺药组入选首次使用者（first-time user）共30105例；阿司咪唑组入选首次使用者共15585例。

　　2.1.2  评价指标

　　分析两组患者服用抗组胺药30日内的心脏不良事件。

　　2.1.3  严重心脏不良事件的发生情况

　　具镇静作用抗组胺药组严重心脏不良事件共47例（室性心律失常6例，心性猝死4例）；阿司咪唑组共6例（室性心律失常2例，心性猝死4例）。

　　2.1.4  相对危险度（relative risk, RR）

　　阿司咪唑组与具镇静作用抗组胺药组比较，发生严重心脏不良事件的RR值为0.25（95%可信区间为0.11～0.58）。

　　2.1.5  结论

　　大样本回顾性队列研究表明，阿司咪唑与具镇静作用的抗组胺药相比较，并不明显增加严重心脏不良事件。未能显示合用大环内酯类抗生素及唑类抗真菌药增加阿司咪唑的危险性。

　　2.2  无镇静作用抗组胺药引发室性心律失常的危险度研究［2］
　本项研究采用英国通用研究数据库（GPRD）数据，进行巢式病例对照研究（nested case control study）即队列中的病例对照研究法，定量分析比较5种无镇静作用抗组胺药的应用所致室性心律失常的发生率。

　　2.2.1  入选病例

　　选取1992年1月～1996年3月使用过阿伐斯汀（acrivastine）、阿司咪唑（astemizole）、西替利嗪（cetirizine）、氯雷他啶（loratadine）及特非拉定（terfenadine）中任何一种无镇静作用抗组胺药者，共计197425例，接受处方计513012份。使用抗组胺药期间共发生特发性室性心律失常共9例，计算其粗发生率（crude incidence）为每10,000人年（person-year）1.9，与未用抗组胺药对照组比较的相对危险度（RR）为4.2。分别计算各药与对照组比较的RR值，其中阿司咪唑RR=19，95%CI 4.8-76；特非拉定RR 2.1，95% CI 1.6-39.3；氯雷他啶RR 3.2，95% CI 0.4-26.9。统计表明在5种无镇静作用抗组胺中阿司咪唑的应用与未用抗组胺药者比较，RR值最高。使用该药人数为13154例，处方数为34832份，其中发生室性心律失常者为3例。粗发生率为每10,000人年8.5。

　　2.3  英国对抗组胺药预期不良反应的自发报告分析［3］

    分析1997年12月31日前英国ADR OTT数据库中，英国已上市抗组胺药自发报告不良反应数据中涉及抗组胺药9种。有镇静作用的4种，包括阿扎他定（azatidine），氯苯那敏（chlorpheniramine）、苯海拉明（diphenyhydramine）和异丁嗪（trimeprazine）；无镇静作用的5种，包括阿伐斯丁、阿司咪唑、西替利嗪、氯雷他啶和特非拉定。4种有镇静作用的抗组胺药的不良反应其中涉及心血管、消化道、中枢神经系统、皮肤及精神反应的发生率占全部自发报告反应的70%以上，其中致命性严重反应不足全部自发报告病例的2.5%；5种无中枢镇静作用抗组胺药的上述各类反应占全部自发报告病例的75%，其中致命性严重不良反应低于全部自发报告反应的1%。21例致命性反应与特非拉定有关，其中表现有心性猝死或心律失常。WHO有关无镇静作用抗组胺药不良反应数据的不良反应库数据类型与此相似。

    研究结果表明，自发报告数据库资料并未显示无中枢镇静作用抗组胺药引发致命性严重不良事件高于有镇静作用的抗组胺药物。

　　3  杨森研究基金会双盲安慰剂对照确定息斯敏片剂治疗季节性过敏性鼻炎有效剂量的研究  

　　本项阿司咪唑Ⅳ期临床研究于1994年在美国实施，旨在通过双盲安慰剂对照评价阿司咪唑每日1mg，3mg，10mg 3种剂量治疗季节性过敏性鼻炎的疗效和安全性。其中，安慰剂组248例，阿司咪唑1mg组242例，3mg组241例，10mg组247例。疗程共14天。研究结果表明，经2周治疗，3mg组及10mg组对季节性过敏性鼻炎主要症状的缓解明显优于安慰剂组，而1mg组与安慰剂组无显著性差异。不良反应的发生率及因不良反应而中止治疗在各治疗组间无显著性差异。心率及Q-T间期均值有明显增加，且与剂量呈相关性，但增加幅度很小，无临床意义。10mg组有1例Q-T间期明显延长，大于预期的正常变异。各试验组在观察期均未发生严重不良事件。

    我国国家药品不良反应监测中心针对其临床用药安全性问题发布了"阿司咪唑（片剂）的不良反应与药物相互作用"的信息通报。国家食品药品监督管理局于2004年根据西安杨森制药有限公司的申请，批准了3mg规格的阿司咪唑片剂上市，启用了新的说明书和包装标签，新说明书和包装标签对适应症、用量及其他相关内容进行了修订，同时注销了5mg及10mg规格的片剂，并废止了原药品说明书和标签（批件号：2004B00548）。通过上述监督管理措施，临床医师已相应改变处方用药取向，阿司咪唑临床销售市场亦在缩小中。

【参考文献】
  　　1 Staffa JA, et al．Risk of selected serious cardiac events among new users of antihistamines. Clinical Therapeutics, 1995, 17（6): 1062～1077.

　　2 Abajo FJ, et al. Risk of ventricular arrhythmias associated with nonsedating antihistaminl drugs. Br J Clin Pharmacol, 1999, 47: 307～313.

　　3 Spontaneous reporting of suspected adverse reactions to antihistamines: a national and international perspective. Clinical and Experimental Allergy, 1999, 29: 240～246.