【关键词】  开窍药；药性；药效物质基础；药理作用；综述

　　开窍药具有开窍、醒神、通关、回苏等功效,主治窍闭神昏。本类药物一般味辛,气香,善于走窜,皆入心经；根据药性可分为寒、热两大类,前者主要有冰片、牛黄,后者有麝香、石菖蒲、苏合香、安息香等。开窍药是中医药物治疗学的重要部分,也是最具有特色的一部分。近年来,有关开窍药的化学物质基础和药理作用研究取得了显著进展,基本确定了各开窍药的主要化学成分和药效物质,同时也开展了其对神经系统、心血管系统等多方面的研究,并探讨了其可能的作用机制。笔者现将近几年有关开窍药研究的情况做一总结,为深入研究开窍药提供参考。

　　1  药效物质基础

　　1.1  冰片

　　冰片亦称龙脑、龙脑香、梅花脑、梅花冰片等,来源不同所含成分有所差异。从龙脑香的树脂和挥发油中提取的冰片是近乎纯粹的右旋龙脑；从樟科植物樟中提取的天然冰片主成分为右旋龙脑(81.78%),另外还含有异松油精(2.95%)、α-蒎烯(2.01%)、1,8-桉油素(1.63%)、柠檬烯(1.62%)、莰烯(1.51%)等；从菊科植物艾纳香叶中提取的冰片主要含左旋龙脑,并含少量桉油精、左旋樟脑、倍半萜醇等；合成冰片是以松节油或樟脑等物质经过化学方法合成而得,除含有龙脑外,还含有大量异龙脑(为龙脑的差向异构体),其整体构成冰片的外消旋体[1-2]。

　　1.2  牛黄

　　牛黄品种多,成分复杂,主要分为胆汁色素、胆汁酸、胆甾醇等几类。以天然牛黄为例,胆汁色素由胆红素(72%～76.5%)和胆绿素组成；胆汁酸由游离胆汁酸和结合胆汁酸组成,前者主要成分是胆酸(0.8%～1.8%)、去氧胆酸(3.33%～4.3%)等,后者主要是胆汁酸盐(3.33%～0.96%)；胆甾醇由胆固醇(2.5%～4.3%)和麦角固醇组成；此外,还含有多种氨基酸(14.45%～16.10%)、脂肪酸(1.0%～2.1%)、卵磷脂(0.17%～0.2%)、多种微量元素等[3]。

　　1.3  麝香

　　麝香化学成分复杂,主要包括大环酮类、含氮杂环类和甾体类化合物。目前研究证实大环酮类主要是麝香酮(2.5%～5.4%)、麝香醇、3-甲基环十三酮、环十四烷酮、降麝香酮、5-顺式环十四烯酮、麝香吡喃等[4]；吡啶类化合物主要是麝香吡啶、羟基麝香吡啶A和B等[4]；甾体类化合物主要是胆甾醇、

　　雄性酮、表雄酮等[5]；此外,还含有蛋白质和多肽、多种氨基酸、脂肪酸、酯类化合物、无机成分、纤维素、尿囊素、尿素等化合物,其中麝香酮是麝香的重要生理活性成分之一[6]。

　　1.4  石菖蒲

　　石菖蒲由挥发油和非挥发性成分组成。在挥发油(0.11%～0.42%)中已经发现34种成分,其主要成分为β-细辛醚(63.2%～81.2%)、α-细辛醚(3.4%～13.7%),其次为石竹烯、欧细辛醚、石菖醚、细辛醛等；非挥发性组分有黄酮、醌、生物碱、胆碱、有机酸、氨基酸、糖类等[7-8]。挥发油是石菖蒲的重要有效成分。

　　1.5  苏合香

　　苏合香分为树脂和油状液体两部分,树脂约36%,水分14%～21%,其余为油状液体。其中树脂部分由树脂酯类及树脂酸类组成,前者为树脂醇类与芳香族酸(主要为桂皮酸、苯甲酸)结合而成的酯类；后者主要为齐墩果酮酸和3-表-齐墩果酸[9]。油状液体大多由芳香族化合物和萜类化合物组成,芳香族化合物主要为桂皮酸及其酯类,萜类主要为单萜及倍半萜类,此外,苏合香还含有部分不饱和脂肪酸如亚油酸等[9]。桂皮酸是苏合香有效成分之一。

　　1.6  安息香

　　安息香含树脂70%～80%,主成分为泰国树脂酸、苯甲酸松柏醇酯,并含苯甲酸、苯甲酸桂皮醇酯、香荚兰醛[10-11]。另有文献报道还含有4种新的三萜类化合物：6β-羟基-3氧代- 11α,12α-环氧齐墩果-28,13β内酯、3β,6β-二羟基-11α, 12α-环氧齐墩果-28,13β内酯、3β,6β-二羟基-11-氧代齐墩果-12烯-28-酸、3β-羟基-12氧代-13α-环氧齐墩果-28, 19β-内酯[10-12]。

　　2  药理作用

　　2.1  中枢神经系统

　　开窍药对中枢神经系统(CNS)的主要药理作用表现为镇静安神与开窍的双向调节作用,具体体现在镇静催眠、抗惊厥、抗癫痫、保护脑组织、抗缺氧、醒脑开窍、益智等方面,并且涉及药物穿透血脑屏障(BBB)的研究,但不同药物研究的侧重点与结果有所差异。

　　2.1.1  镇静催眠及抗惊厥、癫痫  ①冰片对中枢神经兴奋性表现为较强的双向调节作用,既有镇静安神作用,又有开窍作用。具体表现为冰片能缩短戊巴比妥钠持续睡眠时间,还能延长苯巴比妥钠入睡时间[13],对抗苦味毒兴奋中枢神经的作用,延长惊厥潜伏期,延长常压耐缺氧实验小鼠耐缺氧存活时间[14]。②牛黄镇静作用表现在对中枢兴奋药有拮抗作用,对中枢抑制药有协同作用。具体表现为对抗由咖啡因、樟脑和印防己毒素等引起的小鼠中枢兴奋症状,并可增强水合氯醛、乌拉坦、吗啡或巴比妥钠的镇静作用,抑制樟脑、咖啡因、印防己毒素等所致的小鼠惊厥作用[15]。而且牛黄的有效成分牛磺酸的中枢抑制作用广泛,可明显延长小鼠士的宁引起惊厥的潜伏时间,而且对多种因素所致的惊厥亦有抑制作用[16]。③麝香对中枢系统表现为兴奋和抑制的双重作用。小剂量兴奋中枢,大剂量则抑制中枢,这种双向调节作用与中医既用麝香治疗“中风不省”又治“惊厥”相符[17]。④石菖蒲对中枢神经亦有双向调节作用,既镇静安神(镇静、抗惊厥),又开窍(兴奋、抗抑郁)。前者具体表现在水煎醇沉液腹腔注射能减少小鼠的自发活动,增强戊巴比妥钠的催眠作用[18]；挥发油对硫贲妥钠有极强的协同催眠作用,能对抗苦味毒引起的兴奋作用[19]；水提液能延长回苏灵及戊四唑(PTZ)所致的小鼠惊厥潜伏期,降低PTZ引起的惊厥率及回苏灵引起的死亡率[20]；醇提物能有效对抗最大电休克,降低士的宁引起的惊厥[21]。后者主要表现在水提液口服对行为绝望型动物有明显抗抑郁作用；水煎液10 g/kg连续给药5次,能缩短戊巴比妥钠睡眠持续时间[19]。

　　2.1.2  脑保护  ①冰片保护脑组织免受损伤的作用可以通过改善缺血脑组织的血氧供应,进而改善该区域的能量代谢,还可以通过提高脑组织抗氧化酶的活性,抑制脂质过氧化反应,其中异龙脑的作用较龙脑好[22]。②牛黄的脑保护作用有效成分主要是牛磺酸,其腹腔注射对结扎两侧颈总动脉及迷走神经造成的急性不完全性脑缺血模型脑水肿有明显抑制作用,并明显降低过氧化脂质的含量,显著提高超氧化物歧化酶(SOD)的活性；体外培育牛黄能明显延长缺氧小鼠的生存时间,提高缺氧小鼠的脑、肝、心组织及血清的SOD活性,降低丙二醛(MDA)含量,并能明显减轻脑组织的病理损伤,具有耐缺氧作用,能提高机体清除自由基的能力、减轻脂质过氧化作用对脑组织的损害,从而保护脑细胞[23]。③麝香对缺血性神经元损伤有保护作用,能减轻脑细胞超微结构损害。现代药理学研究发现,麝香酮可以改善实验动物的大脑缺血与缺氧,使单胺类递质的分解减少,延缓痴呆造成的大脑神经递质紊乱,改善中枢神经系统的功能,从而具有一定的抗痴呆作用。蒋氏等[24]采用大鼠可逆性大脑中动脉梗塞模型,通过脑梗死区脑组织含水量、脑梗死体积的测定,神经细胞组织病理学的观察,表明麝香具有一定的抗脑水肿、脑梗死作用,对脑组织含水量、梗死体积、神经元的损伤均有减轻作用。④石菖蒲提取液对脑缺血再灌注诱导的神经细胞凋亡有保护作用,能明显改善脑水肿,抑制大鼠脑皮质和海马神经细胞凋亡,抑制BAX基因表达,增强BCL-X基因表达[25-26]。此外,挥发油、β-细辛醚、乙醚提取液、正丁醇提取液能提高小鼠正常血脑通透性,其中以挥发油、β-细辛醚作用最好,可以有效地提高脑部的药物浓度,而且挥发油能明显延长小鼠的生存时间,提高机体耐缺氧能力,减缓了缺氧状态下神经细胞的损伤[27]。

　　2.1.3  益智  ①用含有牛磺酸的饲料喂断奶大鼠,能显著增强动物的学习、记忆能力,显著提高大鼠的脑重量,并显著增加大鼠大脑中16种游离氨基酸和锌、铜、铁的含量[28]。②黄氏等[29]采用D-半乳糖腹腔注射造成小鼠拟痴呆模型,观察麝香酮对小鼠学习记忆的影响,结果表明,麝香酮可明显拮抗痴呆小鼠的学习记忆功能减退,并可升高其血清SOD活力,降低脑组织中升高的MDA含量,抑制单胺氧化酶(MAO)活力。③胡氏等[30]采用跳台和电迷宫实验对石菖蒲去油煎剂、总挥发油、β-细辛醚、α-细辛醚对戊巴比妥钠、亚硝酸钠、乙醇建立的3种记忆损伤模型进行实验,得知各提取部位对正常小鼠学习记忆能力均有促进作用,对小鼠各类型记忆障碍模型均有不同程度的改善作用,其中以总挥发油、β-细辛醚、α-细辛醚作用最为明显；另外,郑氏等[31]研究显示,石菖蒲水煎合剂能减轻和逆转氧自由基的损伤,增强学习记忆能力,防止脑组织萎缩。

　　2.1.4  穿透血脑屏障  BBB是机体保持脑内环境稳定的重要结构基础和生理机制,是中枢神经系统(CNS)和血液的分界面。醒脑开窍药不仅能够提高BBB的通透性,同时也能降低病理性开放的BBB的通透性,减少BBB的损伤,保持内环境的稳定,进而减少脑组织的损伤。①冰片分子量为154,属小分子脂溶性单萜类物质,极易透过BBB进入脑组织,小鼠口服5 min之后,冰片即可透过BBB,约30 min在血液与CNS中即达最高浓度；体外BBB模型研究显示,冰片能明显使BBB细胞间紧密连接松散,使物质经细胞间通道转运加速,使BBB细胞吞饮小泡数量增多、体积增大,从而使经细胞吞饮的物质转运加速。冰片的开窍作用机制可能与其迅速透入BBB、蓄积量相对高有关[32]。研究显示,麝香酮可透过BBB进入CNS的各部位,很快进入脑组织[33-34]。唐氏等[35]通过气相色谱-质谱联用的方法测定石菖蒲灌胃后大鼠脑组织的成分,得知β-细辛醚在体内吸收、分布、代谢迅速,极易透过BBB。②冰片对顺式二氯二氨合铂(顺铂,DDP)透过BBB具有促进作用,能促进水溶性造影剂泛影葡胺进入大脑实质,促使川芎嗪以及庆大霉素进入脑组织。③冰片可减少脑微血管内皮细胞中抗诱导型一氧化氮合成酶(iNOS)的病理性表达,减少内皮细胞在病理情况细胞间粘附分子的表达量,有利于脑水肿的恢复,对病理状态的脑组织有保护作用。王氏等[36]研究含麝香的中成药脑创宁对闭合性脑外伤模型小鼠BBB的保护作用,结果发现,脑创宁能显著降低脑组织含水量和伊文氏蓝含量,明显延长小鼠喘息时间,认为脑创宁对闭合性脑外伤小鼠BBB有一定的保护作用。

　　从以上研究可以看出,醒脑开窍药的有效部位(成分)主要为脂溶性强、分子量极小的挥发性成分,易透过BBB进入脑组织,并具有双向调节BBB通透性的作用。

　　2.2  心血管系统

　　2.2.1  抗心肌缺血、心肌梗死  ①单味冰片对急性心肌梗死的麻醉狗产生与冠心苏合丸类似的作用,可见冰片能使冠状窦血流量增加,心率减慢,心肌耗氧量降低,有利于冠脉痉挛的防治,并可减轻缺血所致的心肌损伤；苏冰滴丸对注射垂体后叶素所引起的心肌缺血性亚微结构改变具有明显保护作用,并能对抗垂体后叶素引起的心肌营养性血流量降低,使小白鼠心肌对86 Rb的摄取率提高12.08%,说明能使心肌营养性血流量增加[15]。②牛黄的有效成分牛磺酸能显著拮抗大鼠的应激性心律失常及心肌收缩、舒张功能的降低,保护心肌组织免受应激损伤[37]。③麝香对实验动物冠状动脉血流量的影响,往往因实验条件的不同而异,有的实验结果使冠脉流量增加,有的则未见增加,未能取得一致的结论。临床上麝香缓解心绞痛可能是其扩张外周血管、抑制心血管、降低心肌耗氧量的原因。④石菖蒲挥发油中β-细辛醚在一定浓度下能使豚鼠冠状动脉扩张,α-细辛醚40 mg/kg能对抗垂体后叶素引起的家兔心肌缺血[38]。

　　2.2.2  抗心律失常  石菖蒲对心律失常对抗作用的有效成分主要为挥发油和非挥发油,腹腔注射石菖蒲挥发油能对抗由乌头碱、肾上腺素及氯化钡诱发的心律失常,非挥发油成分通过对异位节律点的抑制作用达到对抗心律失常。具体表现在治疗量的石菖蒲挥发油能使大鼠心率明显减慢、P-R间期延长；挥发油使体外培养的心肌细胞搏动频率减慢；醇提物水溶液和挥发油对蛙心有抑制作用,降低蛙心收缩频率和幅度[39]。

　　2.2.3  抑制血小板聚集、抗血栓  ①麝香具有抗血小板聚集作用,表现在对抗内毒素引起的弥漫性血管内凝血。甲醇提取物有抑制血小板聚集和抗凝血酶的作用；麝香酮腹腔注射给家兔,能明显降低腺苷二磷酸(ADP)诱导的血小板聚集,影响血小板收缩蛋白功能,使血浆凝块不能正常收缩[40]。②石菖蒲能抑制血小板聚集,增强红细胞变形能力；β-细辛醚、石菖蒲加冰片能降低血小板活化从而改善血小板的黏附聚集性[41]。③苏合香具有抗血小板聚集、提高血小板内环腺苷-磷酸(cAMP)含量的作用；能明显延长复钙时间、凝血酶原时间、白陶土部分凝血活酶时间和促进纤溶酶活性,并能降低血浆纤维蛋白原含量,这些结果可能与其抗血栓形成作用有关[42]。

　　2.2.4  强心、降压  牛黄口服对自发性高血压大鼠及肾性高血压大鼠,均可产生显著而持久的降压作用[33]；去氧胆酸、胆红素、牛磺酸、其所含的平滑肌收缩物质等也有不同程度的降压作用。用天然牛黄和人工合成牛黄的生理盐水溶液,经37 ℃水浴24 h后的上清液进行实验,发现均能增加在体和离体蟾蜍心脏及戊巴比妥钠、心得安、低钙心衰模型心脏的心肌收缩力,减慢离体蟾蜍心脏的心率,其中以心衰模型心脏的正性肌力作用最明显[3]。麝香含有能增强儿茶酚胺类对β受体作用的物质,能选择性增强异丙肾上腺素对心肌的正性肌力作用；天然麝香0.5～2.0 mg/mL具有明显的强心作用,能使离体蟾蜍心脏收缩振幅增加,收缩力增强,心排出量增加[43]。

　　2.3  抗炎、镇痛、解热、抗病原体

　　2.3.1  抗炎、镇痛、解热  ①龙脑或异龙脑均能显著抑制大鼠蛋清性足跖肿胀,还能显著抑制巴豆油所致的小鼠耳廓肿胀,可能是因为冰片具有拮抗前列腺素和抑制炎性介质释放的作用；冰片还可以有效抑制大鼠脑缺血-再灌注损伤时炎症细胞因子的表达,减少白细胞浸润,降低脑缺血-再灌注损伤的程度[44]。②牛黄不仅对炎症的各个阶段均有显著的抑制作用,并且其水溶液灌胃100 mg/kg,可提高小鼠腹腔巨噬细胞吞噬功能,腹腔注射或肌肉注射亦能得到同样效果[3]；同时,牛磺酸也有明显的降温、镇痛作用。③麝香对炎症的早、中、晚期均有明显效果,尤其是对早、中期的作用较强,其抗炎的机理可能与兴奋神经-垂体-肾上腺皮质系统有关；王氏等[45]进行了麝香的抗炎作用实验研究,结果表明,麝香可明显减少中性白细胞血小板活化因子(PAF)的生成,抑制对乙酞转移酶活性,降低细胞内钙水平；在另两项实验中证明,麝香可使中性白细胞超氧阴离子生成量增加,可使葡萄糖苷酸酶和溶菌酶释放量降低,且对白三烯、趋化三肽所致的葡萄糖苷酸酶和溶菌酶的释放量均有抑制作用,所以,抑制溶酶体的释放可能也是麝香抗炎作用的机制之一。

　　2.3.2  抗病原体  ①龙脑、异龙脑和人工合成冰片对金黄色葡萄球菌、乙型溶血性链球菌、草绿色链球菌、肺炎球菌和大肠杆菌等在试管内均有明显抗菌作用,三者的抗菌作用特点相似,低浓度抑菌,高浓度杀菌。②牛黄对部分病毒和细菌具有灭活或抑制作用,对乙脑病毒有直接灭活作用,对不同种类肿瘤作用不同；牛磺酸具有抑制肠道内毒素移位、改善内毒素血症动物预后的作用,提示牛磺酸可能具有防治肠原性内毒素血症的临床应用前景[46]。③石菖蒲的提取液对链球菌、苏云金杆菌、产气杆菌、金黄色葡萄球菌、枯草杆菌、表皮葡萄球菌、变形杆菌、大肠杆菌等8种菌株均具有不同的抑制作用,高浓度浸出液对常见致病皮肤真菌有抑制作用[47],具体表现在石菖蒲中的甲基异丁香酚对金黄色葡萄球菌和肺炎球菌有一定的抑制作用。④安息香具有很强的抗菌和抗真菌的活性,安息香中分离得到的三萜类化合物对HL-60细胞具有一定的生长抑制作用[10]。

　　2.4  免疫调节

　　①牛黄成分中熊去氧胆酸可抑制胆管上皮的人类白细胞抗原表达,促使原发性胆汁性肝硬化患者的淋巴细胞恢复自然杀伤能力,促使淋巴细胞功能恢复正常；牛磺鹅去氧胆酸能提高小鼠外周血中吞噬细胞的吞噬功能、血清溶菌酶含量、溶血素形成以及抑制迟发型变态反应,在增强机体非特异性免疫和特异性免疫功能方面发挥着重要作用[3]。②麝香能够降低退变颈椎间盘中免疫球蛋白G含量,可减轻退变椎间盘自身的免疫反应和炎症反应。

　　2.5  抗肿瘤

　　①孟氏等[48]通过将BALB/C小鼠接种乳腺癌实体瘤后分成3组的实验表明,麝香用于治疗肿瘤不仅有延长生命、缩小肿瘤的作用,而且还可提高机体的免疫功能。②石菖蒲挥发油对小鼠肝癌、小鼠S180有明显的抑制作用；20%石菖蒲煎剂在体外能杀死小鼠腹水癌细胞[49]。③安息香中木脂树类化合物对乳腺癌细胞系具有一定的细胞毒性[10]。2.6  抗溃疡

　　①以浓冰醋酸直接涂抹大鼠胃壁,诱发慢性实验性溃疡,然后按200 mg/kg口服麝香混悬液,结果表明,麝香对溃疡面的愈合有明显促进作用[4]。②灌服乙酸引起小鼠胃部溃疡,口服安息香属提取物可降低溃疡面积、减少胃分泌物体积、增加胶原纤维数量[10]。

　　通过以上对药理作用的研究分析可知,开窍豁痰、醒神益智功效相关的药理作用主要表现在对CNS的影响,包括抗脑损伤、抗抑郁,改善学习记忆等作用。此外,该类药还可增加心肌血流量,降低心肌耗氧量,而心主神明,心窍通则神明有主,大脑的兴奋活动与神明直接相关联,这也可能是其开启心窍的作用机制之一。

　　3  结语

　　综上所述,近年来对于开窍药进行了多方面较为深入的研究。开窍药具浓郁的芳香之气,多具辛味,辛能行、能散,是其开窍的药味特征,且“芳香走窜”之性有利于发挥开窍的作用。文献分析表明,开窍药主要通过调节CNS、心血管系统来缓解感染性疾病、脑血管意外、中毒等引起的神志昏迷、惊厥抽搐、牙关紧闭等症状；其中辛凉开窍药在神经系统方面研究较多,而辛温开窍药则偏重于心血管系统作用的研究。开窍药另一个作用特点是可促进其他药物透过BBB,如冰片能促进抗生素类药物磺胺嘧啶[50]、抗癌药物三氧化二砷[51]、抗癫痫药物丙戊酸钠[52]等药物透过BBB进入脑组织。开窍药的这种促进药物透过BBB的作用,有利于提高治疗脑血管疾病的药物在脑组织中的含量,以较低的给药剂量就达到了有效药物浓度,在保证药效的同时也能降低不良反应。这些研究对丰富和发展中药开窍理论的科学内涵、甚至发现新的促进药物入脑的成分,具有重要的理论意义和应用前景。

　　但是,当前研究主要集中在冰片、麝香、石菖蒲等,而对牛黄、苏合香、安息香的研究则较少。另外,苏合香、安息香的主要成分为挥发油,由于挥发油在提取及其含量测定时稳定性差、容易损失,而且在制剂时需制成包合物,因此增加了研究难度；天然牛黄、冰片、麝香因产率低而难以满足临床需求,故目前已研制出人工合成品,但人工合成牛黄、麝香与天然的在质量上的差距较大。此外,目前对开窍药的作用机制研究尚未深入,仅局限于药物有效部位或有效成分的研究,与整体药性结合研究者甚少。

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