【摘要】  目的 探讨胰复敏胶囊治疗2型糖尿病胰岛素抵抗的临床疗效及对相关指标的影响。方法 将符合2型糖尿病胰岛素抵抗诊断标准同时又符合气阴两虚、痰瘀毒互结证中医辨证标准者240例随机分为对照组和治疗组,每组120例。治疗组给予胰复敏胶囊,对照组口服盐酸吡格列酮,疗程12周。观察2组患者临床症状及血糖、血脂、C反应蛋白(CRP)、胰岛素敏感指数(ISI)、空腹胰岛素(FINS)、稳态模型胰岛素抵抗指数(HOMA-IR)及肝、肾功能的变化。结果 治疗组治疗后中医症状、体征均明显改善。治疗组总有效率为88.1%,对照组总有效率为52.9%,治疗组疗效明显优于对照组。2组患者治疗后HOMA-IR、FINS均显著下降,ISI明显升高,空腹血糖、餐后2 h血糖、糖化血红蛋白均明显下降；2组治疗后三酰甘油、低密度脂蛋白胆固醇均有下降,治疗组总脂固醇、CRP显著下降,与对照组比较,差异有统计学意义。结论 胰复敏胶囊能改善2型糖尿病患者胰岛素抵抗。

【关键词】  胰复敏胶囊；2型糖尿病；胰岛素抵抗；C反应蛋白

　　Abstract：Objective To study the clinical therapeutic effect of Yifumin Capsule in treating type 2 diabetic insulin resistance and its effect on relevance indexes. Methods Two hundred and forty cases of type 2 diabetic insulin resistance with deficiency of qi-yin and stagnation of phlegm and toxin were divided randomly into two groups, 120 cases in each group. The treatment group was given orally Yifumin Capsule, and the control group was given orally pioglitazone. The treatment course of the two groups was 12 weeks. Clinical symptoms, blood glucose, blood lipid, CRP, ISI, FINS, HOMA-IR, liver and kidney function were detected respectively. Results Chinese medicine symptoms and signs were all improved. The total effective rate of clinical effect was 88.1% in treatment group and 52.9% in control group. The clinical therapeutic effect of the treatment group was obviously better than the control group. Both groups had a notable seducement in HOMA-IR, FINS, FPG, 2 h PG, HbA1c, TG and LDL-C with an obviously improvement in ISI after the treatment. Compared with the control group, the treatment group had a significant decrease in TC and CRP with notable difference. Conclusion Yifumin Capsule can effectively improve the insulin resistance of type 2 diabetic patients.

　　Key words：Yifumin Capsule；type 2 diabetes mellitus；insulin resistance；C-reactive protein

　　胰岛素抵抗(Insulin Resistance,IR)是指胰岛素执行其正常生物作用的效应不足,表现为外周组织尤其是肌肉、脂肪组织对葡萄糖的利用障碍。IR既是2型糖尿病的主要发病机制,贯穿于2型糖尿病全过程,也是高血压、血脂异常、腹型肥胖、非酒精性脂肪肝等心脑血管疾病危险因素的共同病理基础。近年来,随着IR研究的日益深入,中医药改善IR已成为糖尿病研究领域的热点。

　　我们查阅相关文献,结合多年临床实践,研制出具有益气养阴、化痰活血解毒功效的中药复方制剂胰复敏胶囊。为研究该药物对IR的疗效与作用机制,我们进行了胰复敏胶囊治疗2型糖尿病IR的临床研究。现报道如下。

　　1  资料与方法

　　1.1  诊断及辨证标准

　　1.1.1  糖尿病诊断标准  按照1999年WHO糖尿病专家咨询报告与国际糖尿病联盟公布的糖尿病诊断标准。

　　1.1.2  胰岛素抵抗诊断标准  采用稳态模型胰岛素抵抗指数(HOMA-IR),按杨氏等[1]的报道,以HOMA-IR＞2.69作为IR的标准。

　　1.1.3  气阴两虚、痰瘀毒互结证中医辨证标准  参照《中药新药临床研究指导原则(试行)》[2]及《实用中医内科学》[3]的有关内容,制定如下。主症：倦怠乏力,口渴或粘腻,头身困重。次症：多食易饥,形体偏胖,五心烦热,面色晦滞,大便不爽或燥结。舌象：舌质黯或有瘀点、瘀斑,舌体胖大,苔黄腻或白腻。脉象：脉弦涩或弦滑。具备主症中2项和次症中2项,符合其舌象、脉象者即可诊断气阴两虚、痰瘀毒互结证。

　　1.2  纳入标准

　　①符合2型糖尿病IR诊断标准,同时又符合气阴两虚、痰瘀毒互结证中医辨证标准者；②年龄18～70岁；③空腹血糖(FPG)7.0～11.1 mmol/L；④愿意接受临床试验且预测依从性较好者；⑤签署知情同意书者。

　　1.3  排除标准

　　①糖尿病急性并发症(包括糖尿病低血糖症、糖尿病高渗性昏迷、糖尿病酮症及酮症酸中毒、糖尿病乳酸性酸中毒、糖尿病急性感染)；②妊娠或哺乳期或准备怀孕的妇女；③合并有严重心、肝、肾等并发症,或合并有其他严重原发性疾病；④年龄＜18岁或＞70岁者；⑤依从性差,不能完成试验者。

　　1.4  一般资料

　　研究病例均来自本院2005年6月－2008年10月内分泌门诊和住院患者。符合纳入标准者240例,年龄最大70岁,最小32岁,平均56岁,随机分为治疗组与对照组,每组120例。其中3例因未复查实验室指标或更换降糖药退出试验。237例进入统计分析,治疗组118例,对照组119例。2组性别、年龄、糖尿病病程比较差异无统计学意义(P＞0.05)。治疗前症状、体征及各项实验室检查经方差分析差异均无统计学意义(P＞0.05),具可比性。治疗组2例因未复查实验室指标退出试验,脱落率为1.6%；对照组1例因更换降糖药退出试验,脱落率为0.8%。2组脱落率比较差异无统计学意义。

　　1.5  治疗方法

　　在饮食控制、运动治疗基础上给与药物。治疗组：胰复敏胶囊(山西省中医药研究院院内制剂,本院制剂室生产,95并卫制剂可字号06197),每次4粒,每日3次,口服；对照组：盐酸吡格列酮(北京太洋药业有限公司生产,15 mg/片,批号H20040267),每次15 mg,每日1次,口服。2组均以12周为1个疗程。

　　1.6  观察指标及方法

　　①一般项目：呼吸、心率、血压、身高、体重。②中医证候：包括症状、体征、舌象、脉象的变化,采用证候积分法,每2周记录1次。主症：0、2、4、6分；次症：0、1、2、3分；舌、脉象详细记录,不采取记分方式。③疗效性指标：FPG、餐后2小时血糖(2 h PG),每2周测1次；空腹胰岛素(FINS)、糖化血红蛋白(HbAlc)、总胆固醇(TC)、三酰甘油(TG)、低密度脂蛋白胆固醇(LDL-C)、高密度脂蛋白胆固醇(HDL-C)、C反应蛋白(CRP),于试验开始、结束时各测1次。胰岛素敏感性指数(ISI)采用文献[4]方法,即FPG与FINS乘积的倒数,因其为非正态分布,故分析时取其自然对数,即ISI＝-ln(FPG×FINS)；HOMA-IR＝FPG×FINS/22.5；体重指数[体重(kg)/身高(m)的平方],试验开始、结束时各记录1次。④安全性指标：血、尿常规,肝功能(ALT、AST),肾功能(Cr、BUN)。⑤不良反应：可能出现的任何不良反应。

　　1.7  疗效标准

　　中医证候疗效判定标准：根据积分法判定中医证候疗效[2]。疗效指数＝(疗前积分－疗后积分)/疗前积分×100%。显效：中医临床症状、体征明显改善,证候积分值较治疗前下降≥70%；有效：中医临床症状、体征均有好转,证候积分值较治疗前下降≥30%；无效：中医临床症状、体征均无明显改善,甚或加重,证候积分值较治疗前下降不足30%。

　　1.8  统计学方法

　　计量资料采用t检验,计数资料采用χ2检验,等级资料采用秩和检验。统计学计算时,给出具体P值。以P＜0.05为有显著统计学意义,P＜0.01为有非常显著统计学意义,P＞0.05表示差异无统计学意义。2  结果

　　2.1  2组中医证候疗效比较(见表1)表1 2组糖尿病IR患者中医证候疗效比较(略)注：2组比较,P＜0.01

　　2.2  2组各中医证候单项疗效比较(见表2)表2糖尿病IR患者各中医证候单项疗效2组比较（略）注：与对照组比较,*P＜0.05,**P＜0.01

　　治疗组与对照组治疗后各项中医证候均见不同程度改善。治疗组倦怠乏力、多食易饥、五心烦热、面色晦滞、大便不爽或燥结五项显著优于对照组(P＜0.01)。口渴或粘腻、头身困重两项优于对照组(P＜0.05)。

　　2.3  2组治疗前后空腹胰岛素、胰岛素敏感指数、稳态模型胰岛素抵抗指数、C反应蛋白比较(见表3)表3 2组糖尿病IR患者治疗前后FINS、ISI、HOMA-IR、CRP比较(略)注：与本组治疗前比较,△P＜0.05,△△P＜0.01；与对照组治疗后比较,▲P＜0.05(下同)

　　2组治疗后HOMA-IR、FINS均明显下降,ISI明显升高,治疗前后比较差异均具有统计学意义(P＜0.01)。2组间治疗前后差值比较,差异无统计学意义(P＞0.05)。治疗后治疗组CRP明显下降,与对照组比较,差异有统计学意义(P＜0.05)。

　　2.4  2组治疗前后空腹血糖、餐后2 h血糖、糖化血红蛋白比较(见表4)表4 2组糖尿病IR患者治疗前后FPG、2 h PG、HbAlc比较(略)

　　2组经治疗后FPG、2 h PG、HbAlc均明显下降,治疗前后比较差异均具有统计学意义(P＜0.01)。2组间各项指标治疗前后差值比较,差异无统计学意义(P＞0.05)。

　　2.5  2组治疗前后血脂指标比较(见表5)表5 2组糖尿病IR患者治疗前后血脂比较(略)

　　2组治疗后TG、LDL-C均有下降,治疗前后比较差异均具有统计学意义(P＜0.05)。治疗组TC治疗后有显著下降(P＜0.05),与对照组比较,差异有统计学意义(P＜0.05)。

　　2.6  2组治疗前后体重指数比较(见表6)表6 2组糖尿病IR患者治疗前后体重指数比较(略)

　　治疗组治疗后体重指数有所下降,治疗前后比较差异有统计学意义(P＜0.05),对照组治疗前后比较,差异无统计学意义(P＞0.05)。2组治疗前后差值比较,差异有统计学意义(P＜0.05)。

　　2.7  不良反应

　　治疗组在服药期间有2例患者出现腹部不适、大便稀,经减量后症状消失,治疗后肝、肾功能及血、尿常规未见明显异常。

　　3  讨论

　　2型糖尿病属于中医“消渴”、“消瘅”范畴,其主要证型为虚实夹杂,气阴两虚为本,痰瘀热互结为标,益气养阴、化痰活血解毒为其主要治法。胰复敏胶囊由黄芪、女贞子、苍术、丹参、黄连、鬼箭羽、黄精组成。方中黄芪甘微温,归脾肺经,善补肺、脾之气,肺气足能调节水液,使津液四布；脾气旺可输布水谷精微,且黄芪有补气提升运转之功,调整脏腑活动机能,可使脾胃健运,使生痰无源；女贞子味苦甘平,滋阴补肾,二者共为君药,以健脾补肾、益气养阴。苍术辛苦温,归脾胃经,苦温燥湿则可化痰、辛香健脾则使痰湿自消；丹参苦微寒,活血祛瘀；黄连苦寒,燥湿解毒,三者共为臣,以化痰活血解毒。鬼箭羽苦寒,活血解毒；黄精性味甘平,益脾补中共为佐使,助君健脾益气、活血解毒。本方攻补兼施,使本虚复,标实祛,而病自愈。

　　现代药理研究表明,黄芪多糖能降低实验性2型糖尿病大鼠FPG、提高ISI,具有改善实验性2型糖尿病大鼠IR的作用[6]；女贞子中提取的女贞子素有良好的降血糖作用,可明显降低四氧嘧啶糖尿病大、小鼠的血糖水平及降低大鼠并发血清TG升高的作用[6；黄连中含有的小檗碱对高脂大鼠的脂代谢异常有良好的调节作用[7]；小檗碱对正常小鼠、自发性糖尿病小鼠、四氧嘧啶诱导的糖尿病小鼠、高脂大鼠、链脲佐菌素加高热量大鼠均有降糖作用[8]；鬼箭羽水煎液具有降低血清TC的作用。探讨鬼箭羽5个提取部位对四氧嘧啶性糖尿病小鼠血糖的影响,结果有显著降低血糖的作用[9]；一定剂量的黄精多糖可显著降低血脂异常新西兰纯种兔血脂水平和抑制动脉内膜泡沫细胞形成,黄精的水或乙醇提取液能显著降低血TG和TC,对HDL-C无明显影响[10]。因此,本方对于2型糖尿病IR的治疗既符合中医理论,又具有现代药理客观依据。

　　本研究结果表明,治疗组治疗后中医症状、体征均明显改善。治疗组总有效率为88.1%,对照组总有效率为52.9%,治疗组疗效明显优于对照组。治疗组改善各单项中医证候效果优于对照组。提示胰复敏胶囊在改善2型糖尿病IR属气阴两虚、痰瘀毒互结证者各项中医证候方面具较强优势。2组患者治疗后HOMA-IR、FINS均明显下降,ISI明显升高,FPG、2 h PG、HbAlc均明显下降。2组间各项指标治疗前后差值比较无统计学意义。说明胰复敏胶囊与盐酸吡格列酮均可改善2型糖尿病IR、增加胰岛素敏感性,降低血糖,2组疗效相当。2组经治疗后TG、LDL-C均有下降。治疗组TC下降显著,与对照组比较,差异有统计学意义。表明胰复敏胶囊与盐酸吡格列酮均具有改善患者血脂代谢紊乱的作用,在降低TC方面,胰复敏胶囊优于盐酸吡格列酮。

　　CRP与动脉粥样硬化及血管并发症形成密切相关：①高胰岛素血症可刺激动脉平滑肌增生,并由中层向内皮移位促进动脉粥样硬化形成。而且IR时,TNF-α、IL-1、IL-6等分泌增加, IL-1和TNF-α作用于肝脏,使CRP合成增高；②慢性高血糖导致内皮细胞功能障碍：内皮功能障碍是动脉粥样硬化的早期改变。Woodman等[11]研究发现,伴有高血压的2型糖尿病患者,其血浆CRP浓度明显增高。同时还观察到CRP与血管性假血友病因子(vWF)呈正相关,而vWF是内皮细胞活化的指标,因此,CRP的增高反映了内皮功能障碍。所以,体内CRP水平升高可能间接反映内皮细胞受损,炎性细胞因子激活,血管病变和血栓形成。本研究发现,胰复敏胶囊有降低CRP的作用,治疗后治疗组CRP明显下降,与对照组比较,差异有统计学意义,故推测胰复敏胶囊具有一定保护血管及预防血管并发症发生的作用。

　　本研究结果表明,胰复敏胶囊可从改善2型糖尿病患者IR症状,降低血糖、调节血脂、降低CRP等多方面改善2型糖尿病患者IR,且无明显不良反应,值得进一步研究。

【参考文献】
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　　6 彭小英,李晴宇,侯 芳,等.复方女贞子降血糖作用的实验研究[J].上海实验动物科学,2001,21(2)：103－105.

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　　10 王红玲,张渝侯,洪 艳,等.黄精多糖对小鼠血糖水平的影响及机理初探[J].儿科药学杂志,2002,8(1)：14－15.

　　11 Woodman RJ, Mori TA, Burke v, et al. Effects of purified eicosapentaeoic acid and docosa-Hexaenoic acid on platelet, fibrinolytic and vascular function in hypertensive type 2 diabetic patients[J]. Atherosclerosis,2003,166(1)：85－93.